Editorial

Arch Neurocien (Mex)Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009 Artículo de revisión
Trazodona, un antidepresivo atípico con
propiedades ansiolíticas y sedantes
Ma. Gabriela Alcántara-López1, Ana G. Gutiérrez-García1,2, Minerva Hernández-
Lozano1, Carlos M. Contreras1,3
cóticos, antirretrovirales y antibióticos, entre otros. Elpropósito de esta revisión es describir la farmacología La trazodona es un antidepresivo atípico de segunda de la trazodona, usos clínicos y efectos secun-darios.
generación. Ejerce acciones inhibidoras selectivassobre el transporte de serotonina (5-HT), pero con Palabras claves: trazodona, depresión, ansiedad,
menor potencia que los antidepresivos selectivos de la recaptura de 5-HT. El efecto farmacológico máspotente es su acción antagonista sobre los receptores5-HT y 5-HT ; bloqueando los receptores α - α TRAZODONE, AN ATYPICAL ANTIDEPRESSANT
adrenérgicos y receptores histaminérgicos tipo H1.
WITH ANXIOLYTIC AND SEDATIVE PROPERTIES
Resulta eficaz para el tratamiento de depresión,insomnio y algunos trastornos de ansiedad, en ABSTRACT
monoterapia o en combinación con otros fármacos.
También es utilizada como terapia coadyuvante en Trazodone is a second generation, atypical antidepre- algunos casos de manía, síndrome de Tourette, ssant. It exerts selective inhibitory actions on the enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, aunque su transport of serotonin (5-HT), in a lesser amount than eficacia en estos desórdenes es debatida. Por sus the selective serotonin reuptake inhibitors. The most acciones bloqueadoras a los α-adrenorreceptores, se striking pharmacological effect is as a 5-HT and 5- ha utilizado para tratar la disfunción eréctil, pero su HT antagonist. It also blocks the α - α adrenergic uso es controversial por algunos reportes de priapismo.
and histamine-1 receptors. It is effective for depression, La trazodona tiene interacciones farmacológicas con insomnia treatment and some anxiety disorders, either otros antidepresivos, algunos neurolépticos, antimi- as monotherapy or in combination with other drugs.
Albeit non-conclusive, it is also used as adjunctive Recibido: 2 junio 2009. Aceptado: 16 junio 2009. therapy in some cases of mania, Tourette syndrome, Alzheimer’s disease and schizophrenia. Trazodone has Laboratorio de Neurofarmacología, Instituto Neuroetología.
tried in the erectile dysfunction treatment given its Universidad Veracruzana. Xalapa, Veracruz, México. 2 Facultad dePsicología, Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, México. 3 blocking actions on the α-adrenoceptors, but its use is Unidad Periférica Xalapa, Instituto de Investigaciones Biomédicas.
controversial from some reports of priapism. Trazodone Universidad Nacional Autónoma de México, México, D.F.
has drug interactions with other antidepressants, and Correspondencia: Carlos M. Contreras. Laboratorio de some neuroleptics, antimycotics and antiretroviral Neurofarmacología, Instituto de Neuroetología Unidad Periférica drugs, among others. The aim of this review is to Xalapa, UNAM-UV. Av. Dr. Luis Castelazo Ayala s/n Col. IndustrialLas Ánimas 91190, Xalapa, Veracruz, México. E-mail describe the pharmacology of trazodone and its clinical Arch Neurocien (Mex)Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009 Trazodona, un antidepresivo atípico con propiedades ansiolíticas y sedantes Key words: trazodone, depression, anxiety, insomnia.
1982. Palazzo en 197310 describió su estructura quími-ca, es un derivado de la triazolopiridina, designado a depresión y ansiedad son trastornos del como 2-3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil] propil]-1,2,4- estado de ánimo que afectan a un porcentaje triazol [4,3-a] piridina-3(2H)-uno.
Lconsiderable y creciente de personas en el Este fármaco se encuentra catalogado dentro mundo. Aunque son dos trastornos distintos, con fre- de los antidepresivos con acción dual, pues ejerce una cuencia forman parte de un continuo. Existe una alta acción antagonista sobre los receptores 5-HT y a la comorbilidad entre trastornos de ansiedad y de depre- vez, inhibe la recaptura de serotonina (5-HT), un efecto sión. La Encuesta de Salud Mental y de Estudios de mejor conocido como SARI (serotonin-2A antagonist/ Incidencia de Holanda reportó una prevalencia del 92% reuptake inhibitor)11. Pertenece a los antidepresivos en los encuestados1. El Manual Diagnóstico y Estadís- denominados de segunda generación12. Por lo gene- tico de los Trastornos Mentales (DSM –IV-TR, por sus ral, se prescribe una dosis inicial de 150 mg/día, se siglas en inglés) editado por la Asociación Americana incrementa de forma gradual 50 mg/día cada 3 o 4 de Psiquiatría, define a la depresión mayor como un días sin exceder los 400 mg/día (con dosis dividida), síndrome complejo de gravedad variable que incluye aunque en pacientes hospitalizados con depresión se- alteraciones del sueño, apetito, disminución de la vera se emplea una dosis de hasta 600 mg/día. Como concentración, pérdida del interés, fatiga y comporta- ocurre con otros antidepresivos, se recomienda que al miento suicida. Es común el insomnio, las alteraciones suspender el tratamiento, la dosis se disminuya gra- en el consumo de alimentos, decremento de la ener- dualmente a lo largo de varias semanas13.
gía y la libido, alteración en la temperatura corporal y Es un fármaco clínicamente efectivo para el tra- diversas funciones endocrinas y ritmos circadianos2.
tamiento de depresión, comparable a otros fármacos Según datos del 2001 de la Organización Mun- antidepresivos, ya que reduce los puntajes de la escala dial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés), la de HAMILTON de manera comparable a los inhibidores de depresión en la actualidad ocupa el cuarto lugar en- recaptura de noradrenalina y al menos un antagonis- tre las causas mayores de incapacidad en el mundo, ta de los receptores 5-HT y 5-HT 14. También ejerce colocándose por debajo de las infecciones respirato- efectos semejantes a un inhibidor de la recaptura de rias bajas, condiciones perinatales y VIH/SIDA3. Se dopamina, aunque sus efectos colaterales principales considera que el 17% de la población sufre de depre- son somnolencia, incremento del apetito y edema15.
sión durante algún periodo de su vida y las personas Es tan eficaz como los inhibidores selectivos de la que padecen alguna enfermedad crónica están aún recaptura de 5-HT (ISRS), además ejerce efectos más expuestas a padecer depresión, con una inciden- ansiolíticos en pacientes desde la primera semana de cia del 30 al 50%4. Para el año 2020 se estima que la tratamiento, tal vez relacionados con su acción sedan- depresión unipolar mayor alcanzará el segundo lugar te16, los pacientes reportan, inclusive, menos agitación, como causa de incapacidad en el mundo5.
ansiedad e insomnio, pero mayor somnolencia y as- Aunque en la actualidad se cuenta con una ma- yor variedad de fármacos antidepresivos, aún se En síntesis, los efectos secundarios más desconoce con exactitud la forma en que actúan en el frecuentes en el tratamiento con trazodona son som- sistema nervioso. Entre estos fármacos antidepresivos nolencia, mareo, náusea y dolor de cabeza16,18. Se ha está la trazodona, uno de los denominados atípicos, reportado hepatoxicidad con la administración prolon- debido a que su estructura química y su mecanismo de gada de trazodona19 y aún a pocos días de iniciado acción difieren de los antidepresivos clásicos como los el tratamiento20; asimismo, hay reportes de distonía tardía y síndrome sensorial tardío21, así comohiponatremia y crisis convulsivas por sobredosis22 (ta- Datos históricos, clasificación e indicaciones
clínicas
Farmacocinética
La trazodona como fármaco antidepresivo es utilizada en diferentes países del mundo, incluyendo La absorción de la trazodona ocurre entre 1 y México (# registro sanitario: 446M79 SSA) y se le han 2 horas después de su administración23. Este fármaco atribuido, propiedades ansiolíticas7, sedantes e es altamente lipofílico y biotransformado principalmente hipnóticas8. Fue sintetizada en 1966 en Italia9 y apro- por oxidación hepática microsomal, siendo su principal bada por la FDA (Food and Drug Administration) en metabolito el m-clorofenilpiperazina (m-CPP)24. Se ha Tabla 1. Estudios realizados en la clínica empleando diferentes dosis de trazodona para el tratamiento de la depresión.
DURACIÓN
DIAGNÓSTICO
HALLAZGO
EFECTOS SECUNDARIOS
DEL ESTUDIO
Boca seca, mareo, constipación, somnolencia, dolor de cabeza, rash, sudoración.
comparable a la amitriptilina al disminuir el Boca seca, constipación, dolor de cabeza, La trazodona tuvo una eficacia clínica similar semana de tratamiento, los pacientes tratados con trazodona tuvieron un mayor porcentaje En el día 22 de tratamiento, la trazodona tuvo mayor efecto al compararse con la imipramina.
cabeza, sudoración, constipación, hipotención, Imipramina y clorimipramina en pacientes para depresión relacionada con el dolor de cáncer.
No se encontraron diferencias significativas al la función cognitiva en pacientes de primidos.
La eficacia fue similar a la fluoxetina al diminuir el puntaje en la escala HAM-D21.
La adición de pindolol al tratamiento de trazodona tuvo una eficacia clínica similar al tratamiento de trazodona con fluoxetina al disminuir el 50% del puntaje en la escala de escala de Hamilton para depresión y la escala sugerido que el sistema del citocromo P (CYP, por 2 se resumen las características farmacocinéticas de la sus siglas en inglés) está involucrado en el metabolis- mo de la trazodona y en particular, las isoenzimas Las interacciones farmacológicas son comunes con el uso conjunto de antidepresivos y otros agentes metaboliza casi completamente, ya que menos del 1% terapéuticos u otras sustancias como el tabaco. La es excretada sin cambios en la orina y su unión a pro- coadministración de trazodona con fluoxetina en teínas plasmáticas puede alcanzar un 95%23,24. Su pacientes con depresión mayor, incrementa la concen- farmacocinética se modifica en relación con la edad y tración plasmática de la trazodona y de su principal el género, por ejemplo, el volumen de distribución (V ) metabolito activo en un 31%29,30 y produciendo seda- es mayor en las mujeres que en hombres y esta dife- rencia aumenta en paralelo con edad y peso corporal; La interacción farmacológica con el antimi- por el contrario, la depuración renal (Cl) disminuye cótico ketoconazol, antirretrovirales ritonavir e con la edad, principalmente en hombres28. En la tabla indinavir32 y el antibiótico linezolid33, inhiben el meta- Arch Neurocien (Mex)Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009 Trazodona, un antidepresivo atípico con propiedades ansiolíticas y sedantes Tabla 2. Datos farmacocinéticos comparativos de trazodona en el ser
trazodona y una relación mayor m-CPP/trazodona que en no fumadores, pues la nicotina promueve el meta-bolismo de la trazodona26.
Datos farmacocinéticos
Disponibilidad oral
Síndrome serotonérgico
El síndrome serotonérgico es provocado por Excreción urinaria
fármacos que incrementan la disponibilidad de 5-HT, dando como resultado una reacción potencialmente Unión a proteínas
mortal. Se caracteriza por cambios en el estado men- tal (confusión o hipomanía, agitación), hiperactividadautonómica (diarrea, escalofríos, fiebre, sudoración y Depuración
taquicardia, entre otros síntomas) y anomalías (ml.min -1.kg -1)
neuromusculares (mioclonias, hiperreflexia y/o descoordinación motriz)36; la combinación de dosisbajas de trazodona con nefazodona (un antidepresivo Constante de eliminación (Ke)
SARI) provoca síndrome serotonérgico37, de manera semejante a la combinación con paroxetina 38, y conla fluoxetina39 (ISRS). Estos efectos secundarios se de- Volumen de distribución
ben a una interacción farmacodinámica que es producto al menos de acciones comunes sobre el mis- mo sistema de neurotransmisión y de interacciones Vida media (t½)
farmacocinéticas de competencia de las isoenzimas del CYP, lo que aumenta los niveles plasmáticos deambos antidepresivos40.
Área bajo la curva (ABC)
Mecanismo de acción
Tiempo máximo (t max)
trazodona ejerce acciones inhibidoras selectivas sobre Concentración máxima
el transporte de 5-HT, con una potencia menor que los antidepresivos ISRS41,42 y que ejerce acciones agonistas, al menos parciales, sobre los receptores 5- El metabolito activo, m-clorofenilpiperazina. bSólo es importante para varones. c Hay diferencia cuando la Cl (clearance=depuración) se HT , lo que explica su efecto antidepresivo43,44.
normaliza al peso corporal ideal. dDespués de una dosis de 50 mg por También incrementa el número de sitios de unión (B ) de los receptores 5-HT en la corteza frontal de rata única de 100 mg por vía oral (cápsulas) administrada con un desayuno después de tres semanas de tratamiento45 y a largo estándar a adultos saludables. gDespués de una dosis de 5 mg/kg por víaIV plazo, afecta la inhibición mediada por el receptor 5-HT de la actividad de la enzima adenilato ciclasa bolismo de la trazodona aumentando su concentración estimulada por la forskolina (un diterpeno que aumen- plasmática; por el contrario, el anticonvulsivante ta los niveles intracelulares de AMP por activación de carbamazepina induce el metabolismo de la trazodona la enzima adenilato ciclasa)46 en los receptores 5- y provoca una disminución en su concentración HT 47. Otros autores sugieren que el principal plasmática y la de su metabolito activo34. La adminis- mecanismo de acción se establece presinápticamente tración a corto plazo del antibiótico claritromicina e involucra al SERT (serotonin reuptake transporter) y incrementa la concentración máxima (C ), prolongan- que el incremento en los niveles extracelulares de 5-HT do eliminación del tiempo de vida media (t ) y está regulado por los subtipos de receptores 5-HT reduceiendo eliminación, lo que resulta a su vez, en un sensibilizando el sistema serotonérgico cortical48.
aumento en la concentración plasmática de la trazodona y por lo tanto de sus efectos sedantes35.
farmacológico más potente de la trazodona es su ac- También se ha encontrado en fumadores concentracio- ción antagonista en los receptores 5-HT y 5-HT , nes plasmáticas significativamente más bajas de también se comporta como un agonista del receptor 5-HT al menos en el cerebelo de rata, al inhibir la for- con mejores resultados que la fluoxetina66. En pacien- mación del monofosfato cíclico de guanosina (GMPc, tes con insomnio relacionado con depresión, la por sus siglas en inglés) formada mediante la vía N- trazodona disminuyó el puntaje en la escala HAM-D y Metil-D-Aspartato (NMDA)49-51. Este hallazgo contribuye aumentó la latencia y el tiempo total de sueño67. Tam- a explicar el priapismo relacionado con el uso de la bién ha resultado ser efectiva para tratar el insomnio trazodona y su principal metabolito, dado que la erec- relacionado con el uso de antidepresivos ISRS68; cuan- ción del pene está mediada parcialmente por los do se combina fluoxetina o bupropión con trazodona, receptores 5-HT 52,53, además de sus acciones se obtiene mejor calidad y latencia del sueño69. Ade- bloqueadoras sobre los receptores α y α -adrenér- más se ha utilizado para inducir el sueño en pacientes gicos y de histamina H cerebrales, lo cual tal vez no deprimidos70 y en el insomnio asociado con alco- contribuye a su tendencia a inducir priapismo y seda- holismo, aunque su eficacia es menor al de la gabapentina71; sin embargo, existen algunos reportes La trazodona carece de efecto sobre el sistema colinérgico, por lo que no provoca efectos secunda- En 1983 se publicó el primer reporte de casos rios característicos de los antidepresivos tricíclicos56 de priapismo relacionados con el uso de la trazodo- como son boca seca, estreñimiento y visión borrosa, na73. El priapismo es la erección persistente del pene entre otros; de hecho, es el antidepresivo con menor en ausencia de excitación sexual y que no puede ser potencia para antagonizar a receptores muscarínicos aliviada por la relación sexual o masturbación74. Algunos anticolinérgicos en células del núcleo caudado de se- autores sostienen que las propiedades antagonistas α-adrenérgicas de este fármaco, quizás causan pria- pismo por acción local75, dado que interfiere con el Otros usos en la clínica
control simpático de detumescencia peneana76; sinembargo, se ha reportado aumento de la libido77, lo La ansiedad es un trastorno del estado de ánimo que apoya su uso en la disfunción eréctil78,79, apoya- que se encuentra con frecuencia asociado a depresión.
La Asociación Americana de Psiquiatría la define como La disfunción eréctil se define como: incapaci- un estado emocional de intranquilidad y excitación dad para llevar a cabo y/o mantener una erección nerviosa, cuya característica fundamental es gran pre- adecuada para lograr una actividad sexual satisfacto- ocupación hacia el entorno, provocando respuesta ria. Según datos del año 2000, la disfunción eréctil exagerada. Los síntomas fisiológicos incluyen afectó a casi 152 millones de hombres en el mundo81.
hiperactividad del sistema autónomo, lo que se refleja En México, la prevalencia general es del 55%, en pa- como sudoración, enrojecimiento, dificultad respirato- cientes con depresión del 59% y con depresión en ria, palpitaciones, taquicardia, así como mareos, dolor comorbilidad con otras enfermedades es del 60%82. El en el pecho o temblores. También ocurren síntomas uso de la trazodona en el tratamiento de la disfunción subjetivos como preocupación, pérdida de concentra- eréctil es controversial, pues en estudios doble-ciego ción, tensión, agitación, sentimientos de pánico, que se realizaron en pacientes con disfunción eréctil, se demostró que la trazodona produjo efectos compa- La trazodona ha demostrado ser clínicamente rables al placebo83,84. En otro estudio llevado a cabo efectiva para tratar algunos casos de ansiedad, sobre en pacientes con disfunción eréctil relacionada con todo ansiedad concurrente con depresión58, pero tam- problemas psicogénicos que no habían respondido fa- bién la ansiedad generalizada7, bulimia nerviosa59, vorablemente al tratamiento con sildenafil (un inhibidor trastorno obsesivo compulsivo60 y agitación psicomo- selectivo de GMPc específico de la fosfodiesterasa tora, además de que disminuye la agresividad61.
tipo V), se les administró conjuntamente trazodona y También se ha utilizado como fármaco alternativo en se observó respuesta favorable en el 66.7% de los ca- pacientes en abstinencia a benzodiacepinas62. Sin sos85. También ha sido utilizada para trastornos embargo, existen datos controversiales sobre las pro- sexuales relacionados con el uso de antidepresivos piedades ansiolíticas de la trazodona en el trastorno de ISRS, ya que la adición de trazodona logró disminu- ción de la disfunción sexual (erección en los hombres Se ha utilizado este fármaco para el tratamiento y lubricación en mujeres) y síntomas depresivos y de de otros padecimientos relacionados de manera direc- ansiedad86,87. En este sentido recordaríamos el riesgo ta e indirecta con depresión o ansiedad, como de emplear sustancias que tienen perfiles de acción insomnio, por sus efectos sedantes y ansiolíticos8,65, Arch Neurocien (Mex)Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009 Trazodona, un antidepresivo atípico con propiedades ansiolíticas y sedantes En cuanto a la incidencia de priapismo asocia- antidepresivos requieren de dos a tres semanas para do con el tratamiento de la trazodona, uno de cada ejercer sus efectos terapéuticos al involucrar procesos 10,000 ó uno de cada 1,000 lo reportan88,89. En un es- sinápticos plásticos de lenta instauración104, un aspec- tudio de revisión realizado en España, se concluyó que to que cuestiona muchos de los estudios realizados, en ocho años, sólo hubo un caso de priapismo90. Hay principalmente con modelos animales en que la nor- datos que sugieren que el priapismo puede darse prin- ma casi generalizada es usar dosis altas en toma única.
cipalmente en los primeros 28 días de tratamiento,pero que la mayoría de los casos ocurren con dosis Agradecimientos
de 150 mg/día o menos. Sin embargo, se han descritocasos en que el priapismo aparece a los 18 meses de Durante el desarrollo de este trabajo Gabriela iniciado el tratamiento y que cualquier edad puede ser Alcántara-López y Minerva Hernández-Lozano recibieron vulnerable a este efecto adverso88,91. Se ha reportado becas del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología priapismo del clítoris relacionado con el tratamiento de (CONACyT, México) Reg. 197674 y 170667, respectiva-mente. El trabajo fue parcialmente subvencionado por el CONACyT (CB-2006-1, 61741) y el Sistema Nacional de La trazodona además es utilizada en pacientes Investigadores (SNI, Exp. AGG: 32755 y CMC: 754).
con delirium tremens en dosis de 25-150 mg/día94 ycomo terapia coadyuvante en casos de manía, síndro- REFERENCIAS
me de Tourette95, esquizofrenia96,97 y enfermedad deAlzheimer98-100, aunque, sin duda, son necesarios estudiosa largo plazo y con un número mayor de pacientes, Ten Have M, de Graaf R, Vollebergh W, Beekman A. Whatdepressive symptoms are associated with the use of care para determinar si la trazodona es eficaz para tratar services?. Results from the Netherlands Mental Health Survey manifestaciones conductuales de la demencia relacio- and Incidence Study (NEMESIS). J Affect Disord 2004; 80 (2- American Psychiatric Association. Diagnostic and statisticalmanual of mental disorders (DSM-IV-TR). 4a. Edición.
CONCLUSIONES
Washington, DC. Ame Psychi Assoc, 2000.
World Health Organization Mental Health. New understanding,new hope. Geneva: World Health Organization, 2001.
Actualmente en México y en varios países del Post RM. Transduction of psychosocial stress into the mundo la trazodona ha sido desplazada por neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry antidepresivos ISRS, aún cuando en la práctica clíni- ca tiene una eficacia similar para el tratamiento de Murray CJL, Lopez AD. A comprehensive assessment ofmortality and disability from diseases, injuries, and risk factors depresión, además de que se ha reportado el uso con- in 1990 and projected to 2020. En: Murray CJL, Lopez AD, comitante de la trazodona con la finalidad de aliviar editores. The global burden of disease and injury. Vol. 1.
los síntomas de ansiedad y trastornos del sueño cau- Cambridge, Mass: Harvard University Press, 1996.
sados por los ISRS102, lo que; sin embargo, aumenta Silvestrini B, Lisciani R. Pharmacology of trazodone. Curr TherRes Clin Exp 1973; 15 (10): 749-54.
el riesgo de producir un síndrome serotonérgico, por Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepre- lo que valdría la pena realizar estudios clínicos utilizando ssants for the treatment of generalized anxiety disorder. A trazodona en monoterapia para aquellos casos de placebo-controlled comparison imipramine, trazodone, and comorbilidad entre ansiedad y depresión103 o trastor- diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993; 50 (11):884-95.
Becker PM. Trazodone as a hypnotic in major depression.
Una de las desventajas de la trazodona frente a Silvestrini B, Cioli V, Burberi S, Catanese B. Pharmacological los antidepresivos ISRS es su régimen de dosificación, properties of AF 1161, a new psychotropic drug. Int J pues se sugiere tomar dosis divididas durante el día13, Neuropharmacol 1968; 7 (6): 587-99.
10. Palazzo G. Chemistry of trazodone. Curr Ther Res Clin Exp a diferencia de los ISRS que es de una sola toma al día. Sin embargo, la trazodona ofrece la ventaja de 11. Stahl SM. Newer antidepressants and mood stabilizers. En: bajo costo, ya que el precio de los antidepresivos ISRS Stahl SM. Editor. Essential psychopharmacology. Neuro- es de 2 a 3 veces el precio del primero.
scientific basis and practical applications. CambridgeUniversity Press, 2004.
Los efectos secundarios relacionados con el uso 12. Coccaro EF, Siever LJ. Second generation antidepressants: de la trazodona son debidos quizás a dosis altas em- a comparative review. J Clin Pharmacol 1985; 25 (4): 241-60.
pleadas, es por ello, que es necesario realizar más 13. Bristol-Myers Squibb Company. Información del producto estudios a niveles básico y clínico probando dosis Desyrel® (clorhidrato de trazodona). Princeton, New Jersey.
2003.
menores de trazodona a largo plazo que tengan una 14. Blacker R, Shanks NJ, Chapman N, Davey A. The drug buena eficacia clínica, tomando en cuenta que los treatment of depression in general practice: a comparison of nocte administration of trazodone with mianserin, dothiepin 33. Bergeron L, Boulé M, Perreault S. Serotonin toxicity associated and amitriptyline. Psychopharmacology (Berl) 1988; 95 Suppl: with concomitant use of linezolid. Ann Pharmacother 2005; 39 15. Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG, Samara B, 34. Otani K, Ishida M, Kaneko S, Mihara K, Ohkubo T, Osanai T.
Branconnier RJ, Billow AA. Comparison of bupropion and Effects of carbamazepine coadministration on plasma trazodone for the treatment of major depression. J Clin concentrations of trazodone and its active metabolite m- Psychopharmacol 1994; 14 (3): 170-9.
chlorophenylpiperazine. Ther Drug Monit 1996; 18 (2): 164-7 16. Munizza C, Olivieri L, Di Loreto G, Dionisio P. A comparative, 35. Farkas D, Volak LP, Harmatz JS, von Moltke LL, Court MH, randomized, double-blind study of trazodone prolonged- Greenblatt DJ. Short-term clarithromycin administration impairs release and sertraline in the treatment of major depressive clearance and enhances pharmacodynamic effects of disorder. Curr Med Res Opin 2006; 22 (9): 1703-13.
trazodone but not of zolpidem. Clin Pharmacol Ther 2009; 85 17. Beasley CM Jr, Dornseif BE, Pultz JA, Bosomworth JC, Sayler ME. Fluoxetine versus trazodone: efficacy and activating- 36. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J sedating effects. J Clin Psychiatry 1991; 52 (7): 294-9.
18. Feighner JP, Boyer WF. Overview of USA controlled trials of 37. Margolese HC, Chouinard G. Serotonin syndrome from trazodone in clinical depression. Psychopharmacology (Berl) addition of low-dose trazodone to nefazodone. Am J Psychiatry 19. Sánchez Ruiz JC, González López E, Aparicio Tijeras C, 38. Reeves RR, Bullen JA. Serotonin syndrome produced by Ezquerra Gadea J. Hepatotoxicity due to trazodone. Aten paroxetine and low-dose trazodone. Psychosomatics 1995; 20. Rettman KS, McClintock C. Hepatotoxicity after short-term 39. George TP, Godleski LS. Possible serotonin syndrome with trazodone therapy. Ann Pharmacother 2001;35(12):1559-61.
trazodone addition to fluoxetine. Biol Psychiatry 1996; 39 (5): 21. Lin CC, Lin PY, Lee Y, Chang YY, Chen CH. Tardive dystonia and tardive sensory syndrome related to trazodone: a case 40. Rotzinger S, Bourin M, Akimoto Y, Coutts RT, Baker GB.
report. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; Metabolism of some «second»- and «fourth»-generation antidepressants: iprindole, viloxazine, bupropion, mianserin, 22. Balestrieri G, Cerudelli B, Ciaccio S, Rizzoni D. Hyponatraemia maprotiline, trazodone, nefazodone, and venlafaxine. Cell Mol and seizure due to overdose of trazodone. BMJ 1992; 304 Neurobiol 1999; 19 (4): 427-42.
41. Stefanini E, Fadda F, Medda L, Gessa GL. Selective inhibition 23. Nilsen OG, Dale O. Single dose pharmacokinetics of trazodone of serotonin uptake by trazodone, a new antidepressant agent.
in healthy subjects. Pharmacol Toxicol 1992; 71 (2): 150-3.
Life Sci 1976; 18 (12): 1459-65.
24. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, Zanini MG, Garattini S. (-)- 42. Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. Neuro- m-Chlorophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryptamine transmitter receptor and transporter binding profile of agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharm Pharmacol antidepressants and their metabolites. J Pharmacol Exp Ther 25. Yasui N, Otani K, Kaneko S, Ohkubo T, Osanai T, Ishida M, et 43. Kinney GG, Griffith JC, Hudzik TJ. Antidepressant-like effects al. Inhibition of trazodone metabolism by thioridazine in of 5-hydroxytryptamine1A receptor agonists on operant humans. Ther Drug Monit 1995; 17 (4): 333-5.
responding under a response duration differentiation sche- 26. Ishida M, Otani K, Kaneko S, Ohkubo T, Osanai T, Yasui N, et dule. Behav Pharmacol 1998; 9 (4): 309-18.
al. Effects of various factors on steady state plasma 44. Odagaki Y, Toyoshima R, Yamauchi T. Trazodone and its active concentrations of trazodone and its active metabolite m- metabolite m-chlorophenylpiperazine as partial agonists at 5- chlorophe-nylpiperazine. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 HT1A receptors assessed by [35S]GTPgammaS binding. J Psychopharmacol 2005; 19 (3): 235-41.
27. Rotzinger S, Fang J, Baker GB. Trazodone is metabolized to 45. Akiyoshi J, Tsuchiyama K, Yamada K, Mizobe Y, Nakamura M, m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources.
Nagayama H. Effect of IAP and chronic antidepressant Drug Metab Dispos 1998; 26 (6): 572-5.
administration on the 5HT1A receptor in rat cortical 28. Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES, Scavone JM, Blyden membranes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry GT, Ochs HR, et al. Trazodone kinetics: effect of age, gender, and obesity. Clin Pharmacol Ther 1987; 42 (2): 193-200.
46. Tsuchiyama K, Nagayama H, Akiyoshi J, Yamada K, Miyamoto 29. Aranow AB, Hudson JI, Pope HG Jr, Grady TA, Laage TA, T, Yamauchi C. Effect of chronic administration of trazodone Bell IR, et al. Elevated antidepressant plasma levels after on the 5-HT 1A mediated inhibition of forskolin-stimulated addition of fluoxetine. Am J Psychiatry 1989; 146 (7): 911-3.
adenylate cyclase activity. Jpn J Psychiatry Neurol 1991; 45 30. Maes M, Westenberg H, Vandoolaeghe E, Demedts P, Wauters A, Neels H, et al. Effects of trazodone and fluoxetine in the 47. Newman ME, Lerer B, Shapira B. 5-HT-1A receptor mediated treatment of major depression: therapeutic pharmacokinetic effects of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol and pharmacodynamic interactions through formation of meta- Psychiatry 1993; 17 (1): 1-19.
chlorophenylpiperazine. J Clin Psychopharmacol 1997; 17 48. Pazzagli M, Giovannini MG, Pepeu G. Trazodone increases extracellular serotonin levels in the frontal cortex rats. Eur J 31. Metz A, Shader RI. Adverse interactions encountered when Pharmacol 1999; 383(3): 249-57.
using trazodone to treat insomnia associated with fluoxetine.
49. Wander TJ, Nelson A, Okazaki H, Richelson E. Antagonism Int Clin Psychopharmacol 1990; 5 (3): 191-4.
by antidepressants of serotonin S1 and S2 receptors of normal 32. Zalma A, von Moltke LL, Granda BW, Harmatz JS, Shader RI, human brain in vitro. Eur J Pharmacol 1986; 132 (2-3): 115-21.
Greenblatt DJ. In vitro metabolism of trazodone by CYP3A: 50. Marek GJ, Mc Dougle CJ, Price LH, Seiden LS. A comparison inhibition by ketoconazole and human immunodeficiency viral of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic protease inhibitors. Biol Psychiatry 2000; 47 (7): 655-61.
mechanism of antidepressant action. Psychopharmacology Arch Neurocien (Mex)Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009 Trazodona, un antidepresivo atípico con propiedades ansiolíticas y sedantes (Berl) 1992; 109 (1-2): 2-11.
70. Ringdahl EN, Pereira SL, Delzell JE Jr. Treatment of primary 51. Golden RN, Dawkins K, Nicholas L, Bebchuk JM. Trazodone, insomnia. J Am Board Fam Pract 2004; 17(3): 212-9.
nefazodone, bupropion and mirtazapine. En: Schatzberg AF, 71. Karam-Hage M, Brower KJ. Open pilot study of gabapentin Nemeroff CB, editores. The American Psychiatric Press versus trazodone to treat insomnia in alcoholic outpatients.
Textbook of Psychopharmacology. Washington DC. Ame Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57 (5): 542-4.
72. James SP, Mendelson WB. The use of trazodone as a hypnotic: 52. Berendsen HH, Jenck F, Broekkamp CL. Involvement of 5- a critical review. J Clin Psychiatry 2004; 65 (6): 752-5.
HT1C-receptors in drug-induced penile erections in rats.
73. Scher M, Krieger JN, Juergens S. Trazodone and priapism.
Psychopharmacology (Berl) 1990; 101 (1): 57-61.
Am J Psychiatry 1983; 140 (10): 1362-3.
53. Millan MJ, Peglion JL, Lavielle G, Perrin-Monneyron S. 5-HT2C 74. Burnett AL. Pathophysiology of priapism: dysregulatory receptors mediate penile erections in rats: actions of novel erection physiology thesis. J Urol 2003; 170 (1): 26-34.
and selective agonists and antagonists. Eur J Pharmacol 1997; 75. Abber JC, Lue TF, Luo JA, Juenemann KP, Tanagho EA.
Priapism induced by chlorpromazine and trazodone: 54. Clements-Jewery S. The development of cortical beta- mechanism of action. J Urol 1987; 137 (5): 1039-42.
adrenoceptor subsensitivity in the rat by chronic treatment 76. Saenz de Tejada I, Ware JC, Blanco R, Pittard JT, Nadig PW, with trazodone, doxepin and mianserine. Neuropharmacology Azadzoi KM, et al. Pathophysiology of prolonged penile erection associated with trazodone use. J Urol 1991; 145 (1): 60-4.
55. Clements-Jewery S, Robson PA, Chidley LJ. Biochemical 77. Brant WO, Garcia MM, Bella AJ, Chi T, Lue TF. T-shaped shunt investigations into the mode of action of trazodone. and intracavernous tunneling for prolonged ischemic priapism.
Neuropharmacology 1980; 19 (12): 1165-73.
56. Taylor DP, Hyslop DK, Riblet LA. Trazodone, a new nontricyclic 78. Lance R, Albo M, Costabile RA, Steers WD. Oral trazodone as antidepressant without anticholinergic activity. Biochem empirical therapy for erectile dysfunction: a retrospective Pharmacol 1980; 29 (15): 2149-50.
review. Urology 1995; 46 (1): 117-20.
57. El-Fakahany E, Richelson E. Antagonism by antidepressants 79. Krege S, Goepel M, Sperling H, Michel MC. Affinity of trazo- of muscarinic acetylcholine receptors of human brain. Br J done for human penile α - and α -adrenoceptors. BJU Int 2000; Pharmacol 1983; 78(1): 97-102.
58. Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Trazodone: a 80. Eardley I. New oral therapies for the treatment of erectile review of its pharmacological properties and therapeutic use dysfunction. Br J Urol 1998; 81 (1): 122-7.
in depression and anxiety. Drugs 1981; 21 (6): 401-29.
81. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of 59. Pope HG Jr, Keck PE Jr, McElroy SL, Hudson JI. A placebo- erectile dysfunction. Int J Impot Res 2000; 12 Suppl 4: S6-11.
controlled study of trazodone in bulimia nervosa. J Clin 82. Ugarte y Romano F, Barroso-Aguirre J. Prevalencia de Psychopharmacol 1989; 9 (4): 254-9.
disfunción eréctil en México y factores de riesgo asociados.
60. Piggot TA, L´Heureux F, Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL, Revista Mexicana de Urología 2001; 61 (2): 63-76.
Murphy DL. A double-blind, placebo controlled study of 83. Costabile RA, Spevak M. Oral trazodone is not effective therapy trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J for erectile dysfunction: a double-blind, placebo controlled Clin Psychopharmacol 1992; 12 (3): 156-62.
trial. J Urol 1999; 161 (6): 1819-22.
61. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A 84. Enzlin P, Vanderschueren D, Bonte L, Vanderborght W, double-blind comparison of trazodone and haloperidol for Declercq G, Demyttenaere K. Trazodone: a double-blind, treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr placebo-controlled, randomized study of its effects in patients Psychiatry 1997; 5 (1): 60-9.
with erectile dysfunction without major organic findings. Int J 62. Ansseau M, De Roeck J. Trazodone in benzodiazepine Impot Res 2000; 12 (4): 223-8.
dependence. J Clin Psychiatry 1993; 54 (5): 189-91.
85. Taneja R. A rational combination pharmacotherapy in men 63. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Rifkin B, Kinch M, with erectile dysfunction who initially failed to oral sildenafil Aiken B, et al. Drug treatment of panic disorder: the compa- citrate alone: a pilot study. J Sex Med 2007;4(4 Pt 2): 1136-41.
rative efficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. J 86. Matarredona J, Pérez E, Bonete JM. Actividad del Clin Psychiatry 1986; 47 (12): 580-6.
hidroclorhidrato de trazodona en los trastornos sexuales 64. Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, Dealy R. Trazodone in the producidos por los antidepresivos ISRS. Psiq Biol 2005;12 treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. Am J Psychiatry 1987; 144 (6): 785-7.
87. Stryjer R, Spivak B, Strous RD, Shiloh R, Harary E, Polak L, et 65. Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and al. Trazodone for the treatment of sexual dysfunction induced safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry 2005; 66 by serotonin reuptake inhibitors: A preliminary open-label study. Clin Neuropharmacol 2008. En prensa.
66. Kallepalli BR, Bhatara VS, Fogas BS, Tervo RC, Misra LK.
88. Warner MD, Peabody CA, Whiteford HA, Hollister LE.
Trazodone is only slightly faster than fluoxetine in relieving Trazodone and priapism. J Clin Psychiatry 1987;48(6):244-5.
insomnia in adolescents with depressive disorders. J. Child 89. Thompson JW Jr, Ware MR, Blashfield RK. Psychotropic Adolesc Psychopharmacol 1997; 7 (2): 97-107.
medication and priapism: a comprehensive review. J Clin 67. Scharf MB, Sachais BA. Sleep laboratory evaluation of effects Psychiatry 1990; 51 (10): 430-3.
and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients. J 90. Portillo Martín JA, Correas Gómez MA, Gutiérrez Baños JL, Clin Psychiatry 1990; 51 Suppl 9: 13-7.
Martín García B, Hernández Rodríguez R, del Valle Schaan 68. Kaynak H, Kaynak D, Gözükirmizi E, Guilleminault C. The JI, et al. Incidence of priapism at the Marqués de Valdecilla effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant University Hospital in Santander. Arch Esp Urol 2001; 54 (3): antidepressants. Sleep Med 2004; 5 (1): 15-20.
69. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal 91. Correas Gómez MA, Portillo Martín JA, Martín García B, M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am J Hernández Rodríguez R, Gutiérrez Baños JL, del Valle Shaan Psychiatry 1994; 151 (7): 1069-72.
JI, et al. Trazodone-induced priapism. Actas Urol Esp 2000; 103. Heinze G, Escalante CA, Fernández LR, Galli E, León AC, 92. Pescatori ES, Engelman JC, Davis G, Goldstein I. Priapism of Moreno RA, et al. The coexistence of depression and anxiety.
the clitoris: a case report following trazodone use. J Urol 1993; Salud Mental 1999; 22 (3): 1-4.
104. Baldessarini RJ. Fármacos y tratamiento para trastornos 93. Medina CA. Clitoral priapism: a rare condition presenting as a psiquiátricos. En: Hardman JG, Limbird LE, editores. Las bases cause of vulvar pain. Obstet Gynecol 2002;100(5 Pt 2):1089-91.
farmacológicas de la terapéutica. México: McGraw-Hill, 2003: 94. Nayeem K, O´Keeffe S. Delirium. Clin Med 2003; 3 (5):412-5.
95. Saccomani L, Rizzo P, Nobili L. Combined treatment with 105. Al-Yassiri MM, Bridges PK. Trazodone efficacy and safety in haloperidol and trazodone in patients with tic disorders. J endogenous depression: a double blind comparison with Child Adolesc Psychopharmacol 2000; 10 (4): 307-10.
imipramine. Neuropharmacol 1980; 19 (12): 1191-3.
96. Hayashi T, Yokota N, Takahashi T, Tawara Y, Nishikawa T, Yano 106. Murphy JE, Ankier SI. An evaluation of trazodone in the T. Benefits of trazodone and mianserin for patients with late-life treatment of depression. Neuropharmacology 1980;19(12): chronic schizophrenia and tardive dyskinesia: an add-on, double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psycho- 107. Pierce D. A comparison of trazodone and dothiepin in pharmacol 1997;12 (4): 199-205.
depression. Neuropharmacology 1980; 19 (12): 1219-20.
97. Kaneda Y. Successful treatment with trazodone for repetitive 108. Al-Yassiri MM, Ankier SI, Bridges PK. A double blind comparison behavior in schizophrenia. Nord J Psychiatry 2001;55 (6):448.
of the efficacy and safety of trazodone and imipramine in 98. Lebert F, Pasquier F, Petit H. Behavioral effects of trazodone in endogenous depression. J Affect Disord 1983; 5 (4): 333-40.
Alzheimer´s disease. J Clin Psychiatry 1994; 55 (12): 536-8.
109. Magni G, Arsie D, De Leo D. Antidepressants in the treatment 99. Teri L, Logsdon RG, Peskind E, Raskind M, Weiner MF, of cancer pain. A survey in Italy. Pain 1987; 29 (3): 347-53.
Tractenberg RE, et al. Treatment of agitation in AD: a 110. Fudge JL, Perry PJ, Garvey MJ, Kelly MW. A comparison of randomized, placebo-controlled clinical trial. Neurology 2000; the effect of fluoxetine and trazodone on the cognitive functioning of depressed outpatients. J Affect Disord 1990; 100. Kitamura Y, Kudo Y, Imamura T. Trazodone for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) 111. Maes M, Vandoolaeghe E, Desnyder R. Efficacy of treatment in Alzheimer’s disease: a retrospective study focused on the with trazodone in combination with pindolol or fluoxetine in aggression and negativism in caregiving situations. No To major depression. J Affect Disord 1996; 41 (3): 201-10.
112. Rosenthal J, Hemlock C, Hellerstein DJ, Yanowitch P, Kasch 101. Martinon-Torres G, Fioravanti M, Grimley EJ. Trazodone for K, Schupak C, et al. A preliminary study of serotonergic agitation in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2004; (4): antidepressants in treatment of dysthymia. Prog Neuropsycho- pharmacol Biol Psychiatry 1992; 16 (6): 933-41.
102. Rascati K. Drug utilization review of concomitant use of specific 113. Ankier SI, Martin BK, Rogers MS, Carpenter PK, Graham C.
serotonin reuptake inhibitors or clomipramine with antianxiety/ Trazodone-a new assay procedure and some pharmacokinetic sleep medications. Clin Ther 1995; 17 (4): 786-90.
parameters. Br J Clin Pharmacol 1981;11(5):505-9.

Source: http://www.archneurocien.org.mx/acervo/pdf/archivos_neurociencias/7Trazodona.pdf