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leitlinien für die praxis
Wien Klin Wochenschr (2009) 121 [Suppl 5]: S13–S17Printed in Austria Wiener klinische Wochenschrift
The Middle European Journal of Medicine
Antidiabetische Therapie bei Typ-2 Diabetes
Martin Clodi1*, Peter Fasching2*, Friedrich Hoppichler3*, Alexandra Kautzky-Willer1*, Monika Lechleitner4*,
Bernhard Ludvik1*, Rudolf Prager5*, Michael Roden6*, Guntram Schernthaner7*, Hermann Toplak8*,
Thomas C. Wascher9*, Raimund Weitgasser10*
1 Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich2 5. Medizinische Abteilung, Wilhelminenspital, Wien, Österreich3 Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Innere Medizin, Salzburg, Österreich4 Landeskrankenhaus Hochzirl, Hochzirl, Österreich5 3. Medizinische Abteilung, Krankenhaus der Stadt Wien-Hietzing, Wien, Österreich6 Institut für Klinische Diabetologie, Deutsches Diabetes Zentrum, Leibniz Zentrum für Diabetesforschung, Klinik für Stoffwechselkrankheiten, Heinrich-Heine Universität, Düsseldorf, Deutschland 7 1. Medizinische Abteilung, Krankenhaus Rudolfstiftung, Wien, Österreich8 Univ.-Klinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich9 1. Medizinische Abteilung, Hanuschkrankenhaus, Wien, Österreich10 Univ.-Klinik für Innere Medizin I, LKH Salzburg – Universitätsklinikum, Salzburg, Österreich Antidiabetic therapy of type-2 diabetes
Zielwerte
Summary. Hyperglycemia contributes to morbidity and
Das HbA1c stellt die primäre Richtgröße der Stoffwech- mortality in diabetic patients. Thus, reaching treatment selkontrolle dar. Postprandiale Glukose und Nüchtern- targets with regard to control of glycemia is a central glukose stellen sekundäre und tertiäre Richtgrößen dar. goal in the treatment of diabetic patients. The present Die angeführten Werte stellen das Ziel für maximierte article represents the recommendations of the Austrian Diabetes Association for the practical use of oral antidi- abetic drugs according to current scientific evidence.
BG postprandial: c 135 mg/dl (kapilläre Selbstmessung) Grundsatz Statement
Diese Ziele sollten nach der Erstdiagnose zügig ange- Die Hyperglykämie des Typ-2 Diabetikers trägt zur Pa- strebt werden. Sie sollten, wenn erreicht, wenn möglich thogenese der vaskulären Komplikationen bei.
aufrecht erhalten werden. Das sollte unter Vermeidung Das primäre Ziel einer antihyperglykämische Thera- von schweren Hypoglykämien und/oder deutlicher Zu- pie ist daher, neben dem Vermeiden von akuten Kompli- nahme des Körpergewichtes erreicht werden.
kationen der Hyperglykämie, die Prävention vaskulärer Komplikationen. Im Weiteren stellen Symptomfreiheit Individuelle Therapieziele
sowie Komaprophylaxe nachgeordnete Therapieziele dar.
Wenn auf Grund der individuellen Situation des Patien- Der Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und ten (z.B. Alter, Multimorbidität, geringe Lebenserwar- Mikroangiopathie ist im Vergleich zur Makroangiopa- tung) eine maximierte Prävention nicht mehr im Vor- thie stärker ausgeprägt und nicht linear. Damit ist eine dergrund der Therapie steht, können individuell höhere Prävention durch verbesserte Blutzuckereinstellung im Bereich der Mikroangiopathie leichter zu erreichen.
Das gilt ebenso bei Patienten mit vorangegangenem kardiovaskulärem Ereignis oder längerer Diabetesdau- Therapieziele
er (> 15 Jahre) sowie dann wenn der Therapieerfolg nur mit maximalem Aufwand (Insulin kombiniert mit mehr Zu den allgemeinen Zielen der Therapie zählen als 2 oralen antidiabetischen Substanzen) erreicht wer- Symptomfreiheit sowie Erhalt bzw. Wiederherstel- Orale Antidiabetika
Metformin: Metformin bewirkt eine Zunahme der Insu- linsensitivität über eine Hemmung der hepatischen wkw 21–22/2009
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Gluoconeogenese und Steigerung der Glukoseaufnah- genen GLP-1 führen zu einer Glukose-abhängigen Stei- gerung der pankreatischen Insulinsekretion und Hem- In der Monotherapie wird durch Metformin eine mung der Glucagonfreisetzung. Diese Substanzen HbA1c-Reduktion von ca 1,5% bei einer Senkung des zeigen keine Hypoglykämieneigung und sind gewichts- neutral. Auf Grund der relativ geringen Wirkung in der Metformintherapie wird mit 2-mal 500 mg bis 850 mg Monotherapie werden sie in Kombination mit Metfor- pro Tag begonnen und bis zu einer Tagesmaximaldosis min (primär) oder Sulfonylharnstoffen oder aber in von 2000 mg gesteigert. Gastrointestinale Nebenwir- Trippelkombination mit Glitazonen eingesetzt. Ihre kungen werden bei dieser schrittweisen Steigerung der Wirkung setzt eine verbleibende Sekretionsfähigkeit Tagesdosis reduziert. Als Kontraindikationen für die der Inselzellen voraus. In Kombination mit Metformin Metformintherapie gelten eine eingeschränkte Nieren- wird eine substanzeigene HbA1c Senkung von ca. 0,8% funktion (GFR < 60 ml/min), schwere Lebererkrankun- beobachtet. Primäre Nebenwirkungen sind ein erhöh- gen, Pankreatitis, Alkoholismus, konsumierende Er- tes Auftreten von Harnwegsinfekten sowie von Naso- krankungen, eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz und/oder hypoxische Situationen. Perioperativ und vor GLP-1-Analoga: Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)- Verabreichung eines jodhaltigen Röntgenkonstrastmit- Analoga (Exenatid, Liraglutid) führt zu einer Glukose- tels sollte Metformin wegen einer eventuellen Ver- abhängigen Steigerung der pankreatischen Insulinse- schlechterung der GFR pausiert werden.
kretion, Hemmung der Glucagonfreisetzung und der Glitazone: Pioglitazon und Rosiglitazon erhöhen die Magenentleerung, sowie Auslösung eines Sättigungsef- Insulinsensitivität als Liganden der nukleären Hormon- fekts. Sie müssen subcutan verabreicht werden. Neben rezeptorfamilie PPARy und über die Regulation der Ex- effektiver Blutzuckerreduktion sind die fehlende Hypo- pression verschiedener inulinempfindlicher Gene. Die glykämieneigung und eine in Studien beobachtete Insulinsensitivität in Leber, Skelettmuskel und im Fett- Gewichtsreduktion festzuhalten. Gastrointestinale Ne- gewebe nimmt zu. Im Fettgewebe erfolgt eine verstärkte benwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) treten häufiger auf Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten und damit eine Beeinflussung der metabolischen und endo-krinen Aktivität. Glitazone kommen in der Monothera- Insuline
pie bei übergewichtigen oder adipösen Patienten zum Einsatz, die durch Lebensstilmaßnahmen unzureichend S. Kapitel Insulintherapie des Diabetes.
therapiert sind, und bei denen eine Unverträglichkeit (oder KI) von Metformin besteht. In Abhängigkeit vom Formen der Insulintherapie
Ausgangs-HbA1c-Wert und der Dosierung reduzieren Glitazone den HbA1c Wert um etwa 1,5%. Zu den Neben- Mögliche Formen der Insulintherapie sind: wirkungen der Glitazontherapie zählen die Gewichtszu- Basisinsulin: 1 x tägliche Applikation eines NPH In- nahme, eine verstärkte Ödemneigung auf Basis von sulins oder eines langwirksamen Analogons.
Flüssigkeitsretention. Kontraindikationen für die Glita- Prandiales Insulin: Applikation von Normalinsulin zontherapie sind Herzinsuffizienz und Leberfunktions- oder eines schnellwirksamen Analogons zu den Mahl- störungen. Bei postmenopausalen Frauen wurde eine Steigerung traumatischer Knochenbrüche beobachtet.
Mischinsulin: 1–3 x tägliche Applikation einer Fix- Alpha-Glucosidase Inhibitoren: Diese Substanzklas- mischung (Humaninsulin oder Analogon).
se (Acarbose, Miglitol) bewirkt über eine Hemmung der Intensivierte Insulintherapie: Getrennte Applikation intestinalen Kohlehydratverdauung eine Reduktion vor von Basalinsulin und prandialem Insulin (Kohlenhy- allem der postprandialen Blutzuckerwerte um 50– drat berechnet) unter Verwendung von humanem Insu- 60 mg/dl und des HbA1c Werts um 1,0%. Die Therapie- nebenwirkungen, Blähungen und Bauchschmerzen, Siehe Abb. 1 zu möglichen Kombinationen von In- können durch eine schrittweise Dosissteigerung und individuelle Anpassung verringert werden. Sulfonylharnstoffe: Sulfonylharnstoffe (Gliclazid, Treat to Target
Glimepirid, Gliquidon, Glibenclamid) stimulieren die pankreatische Insulinsekretion und resultieren in einer Zentraler Parameter für den erfolgreichen Einsatz von mittleren zu erwartenden HbA1c-Reduktion um 1,5%. Insulin ist die Verwendung von zielgerichteten Behand- Zu den klinisch relevanten Nebenwirkungen zählen das lungsalgorithmen. Unabdingbare Basis dafür sind die erhöhte Hypoglykämierisiko und für die älteren Präpa- strukturierte Blutzuckerselbstkontrolle des Patienten sowie Zielvereinbarungen und Schulung.
Glinide: Glinide (Repaglinide) führen zu einer ge- genüber Sulfonylharnstoffderivaten kürzerdauernden Evidenzlage
prandialen Insulinsekretion mit einer größeren Flexibi-lität hinsichtlich der Nahrungsaufnahme. Die HbA1c- Der epidemiologische Zusammenhang zwischen dem Reduktion in der Monotherapie beträgt ca. 1,0%. Ausmaß der Hyperglykämie und dem Auftreten mikro- Gliptine: Dipeptidyl-Peptidase-IV-Inhibitoren (Si- und makrovaskulärer Komplikationen ist absolut gesi- tagliptin, Vildagliptin) als Abbauhemmer des körperei- Antidiabetische Therapie bei Typ-2 Diabetes £ Springer-Verlag 21–22/2009 wkw
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Reevaluierung nach 3 – 6 Monaten; falls HbA1c nicht im Zielbereich Vorteile
Nachteile
glykämie
Metformin*
Hinzufügen eines Wirkstoffes, der für den/die einzelne(n) Patienten/in auf Basis der unten angeführten Vor- und Nachteile am besten geeignet ist (Wirkstoffe in alphabetischer Reihenfolge) Vorteile
Nachteile
glykämie
Alpha-Glucosidase-
Inhibitoren
DPP-4-Hemmer
Inkretinmimetikum
Insulinsekretagoga:
Gliclazid & Glimepirid sind mit weniger Sulfonylharnstoffe
Thiazolidindione
(Glitazone)
makrovaskulärer Ereignisse (Pioglitazon) Falls HbA1c nicht im Zielbereich plus weiteren Wirkstoff aus Tabelle *bei BMI < 22 kg/m2 / KI / Unverträglichkeit: Wirkstoff einer anderen Substanzklasse aus Tabelle Abb. 1. Therapie nach Diagnose Diabetes mellitus 2
wkw 21–22/2009 £ Springer-Verlag
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Die zentrale Evidenz der UKPDS ist, dass eine in- Für andere Substanzgruppen (Glitazone, Glinide, tensivierte Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstof- Gliptine, GLP-1-Analoga) sowie für die Kombination fen einer konventionellen Therapie mit primär Diät, von 2 oder 3 oralen Antidiabetika oder die Kombination dann aber ebenfalls Insulin und Sulfonylharnstoffen, mit Insulin liegen keine Evidenzen vor die über den ausschließlich im Hinblick auf mikrovaskuläre Kompli- oben angeführten Zusammenhang zwischen Ausmaß kationen überlegen ist wobei eine Verbesserung des der Hyperglykämie und Auftreten vaskulärer Kompli- HbA1c um 0,9% erreicht wurde. Weder Insulin noch Sulfonylharnstoffe zeigten spezifische negative kardio- Zur Evidenz der Insulintherapie s. Kapitel Insulin- Ein spezifischer Substanzvorteil stellte sich nur für Metformin als first-Line Therapie bei übergewichtigen Patienten dar [2]. In dieser Gruppe wurden Myokardin- Literatur
farkte sowie Diabetes-assoziierte Mortalität und Ge- 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) In- samtmortalität signifikant gesenkt. Der initiale Ver- tensive blood glucose control with sulphonylureas or in- dacht aus dieser Analyse, die spätere Zusatztherapie sulin compared with conventional treatment and risk of mit Metformin bei Sulfonylharnstoff-vorbehandelten complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS Patienten führte zu einer gesteigerten Mortalität wurde in einer aktuellen Analyse der Daten relativiert [3].
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Ef- fect of intensive blood-glucose control with metformin on Die Follow up Untersuchung der UKPDS Population complications in overweight patients with type 2 diabetes belegt, dass durch intensivierte Therapie langfristig nicht nur diabetesspezifische Komplikationen reduziert 3. Stevens RJ, Coleman RL, Adler AI, Stratton IM, Matthews werden können sondern auch die Gesamtmortalität ge- DR, Holman RR (2004) Risk factors for myocardial infarc- senkt werden kann [4]. Ebenso legt diese Untersuchung tion case fatality and stroke case fatality in type 2 diabe- die Existenz eines „metabolischen Gedächtnisses“ bei tes: UKPDS 66. Diabetes Care 27: 201–207 4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA frisch manifestierten Patienten mit Typ-Diabetes nahe.
(2008) 10-year follow-up of intensive glucose control in UKPDS [4], ADVANCE [5], ACCORD [6] und VADT [7] type 2 diabetes. N Engl J Med 359 (15): 1577–1589 legen zusammenfassend nahe, dass eine gute Blutzu- 5. ADVANCE Collaborative Group (2008) Intensive blood ckerkontrolle, erreicht durch intensivierte Therapiestra- glucose control and vascular outcomes in patients with tegien, möglichst unmittelbar nach Diagnosestellung type 2 diabetes. N Engl J Med 358 (24): 2560–2572 erreicht werden sollte und ohne schwere Hypoglykämi- 6. Action to control cardiovascular risk in diabetes study en und exzessive Gewichtszunahme aufrecht erhalten group (2008) Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 2545–2559 werden sollte. Bei Patienten mit stattgehabtem kardio- 7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, vaskulärem Ereignis oder längerer Diabetesdauer kann Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, War- wahrscheinlich grundsätzlich eine höheres HbA1c ak- ren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; VADT Investigators (2009) Glucose con- Diese Interpretation wird auch durch eine rezente trol and vascular complications in veterans with type 2 Metaanalyse prospektiver Endpunktstudien unterstützt diabetes. N Engl J Med 360 (2): 129–139 8. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Neth- ercott S, Preiss D, Erqou S, Sattar N (2009) Effect of inten- Die Datenlage für die Gruppe der Glitazone ist hin- sive control of glucose on cardiovascular outcomes and sichtlich einer möglichen kardiovaskulären Prävention death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis inkonklusiv. Für Pioglitazon existiert mit PROACTIVE of randomised controlled trials. Lancet 373 (9677): 1765– eine grenzwertig positive Endpunktstudie [9] die für die Subgruppen der Patienten mit vorangegangenem Myo- 9. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, kardinfarkt [10] oder Schlaganfall [11] deutliche Vorteile Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefè-bvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, zeigt. Eine Metaanalyse für Pioglitazon unterstützt die- Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Korányi L, se möglichen kardiovaskulär präventiven Eigenschaf- Laakso M, Mokán M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen ten [12]. Für Rosiglitazon zeigt sich in der RECORD Stu- A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, die [13] keine Beeinflussung des Herzkreislaufrisikos in Smith U, Taton J; PROactive investigators (2005) Second- der Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstof- ary prevention of macrovascular events in patients fen im Vergleich zu einer Kombination aus mit Metfor- with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspec- tive pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 366 (9493): 1279– In der BARI2D Studie konnte gezeigt werden, dass bei Typ-2 Diabetikern mit KHK und längerer Diabetes- 10. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, Massi-Benedet- dauer kein Unterschied zwischen einer primär Metfor- ti M, Moules IK, Skene AM; PROactive Investigators (2007) min/Glitazon basierten Therapie und einer Insulin/Sul- The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarc- fonylharnstoff basierten Therapie im Hinblick auf vas- tion in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous kuläre Komplikationen besteht [14].
myocardial infarction: results from the PROactive (PRO-active 05) Study. J Am Coll Cardiol 49 (17): 1772–1780 Eine post-hoc Metaanalyse [15] zeigt, dass eine Be- 11. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pi- handlung mit Acarbose möglicherweise zu einer Re- rags V, Kupfer S, Dormandy J; PROactive Investigators duktion kardiovaskulärer Komplikationen (insbeson- (2007) Effects of pioglitazone in patients with type 2 dia- dere Myokardinfarkten) führen kann.
betes with or without previous stroke: results from PRO- Antidiabetische Therapie bei Typ-2 Diabetes £ Springer-Verlag 21–22/2009 wkw
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active (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro- type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, Vascular Events 04). Stroke 38 (3): 865–873 open-label trial. Lancet 373 (9681): 2125–2135 12. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE (2007) Piogli- tazone and risk of cardiovascular events in patients with pies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized 15. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petz- 13. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, inna D, Rupp M (2004) Acarbose reduces the risk for my- Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ; RECORD ocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta- Study Team (2009) Rosiglitazone evaluated for cardiovas- analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 25: 10– cular outcomes in oral agent combination therapy for wkw 21–22/2009 £ Springer-Verlag
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Source: http://www.martinclodi.at/70_Ref_---_Antidiabetische_Therapie_bei_Typ-2_Diabetes.pdf