Mednemo.it

Ruolo dell’amiodarone in popolazioni
particolari (età pediatrica, anziani,
gravidanza, nefropatici, epatopatici)
Divisione di Cardiologia, Ospedale S. Chiara, Trento (Ital Heart J 2001; 2 (Suppl 5): 43S-46S) Età pediatrica
è come le complicanze siano tanto menofrequenti quanto più giovane è il bambino; nello studio di Guccione et al.3, a fronte di una percentuale di effetti collaterali del 29% nell’intera casistica, nei bambini di zioni all’impiego dei farmaci antiaritmici età < 10 anni la percentuale di effetti colla- Largo Medaglie d’Oro 38100 Trento in età pediatrica. Le aritmie sopraventrico- terali era solo del 4% contro il 44% di quel- lari da rientro nel nodo atrioventricolare e quelle da via anomala possono essere trat- L’amiodarone è metabolizzato più rapi- tate con ablazione transcatetere, come pure damente nel bambino rispetto all’adulto ed alcune aritmie atriali e ventricolari. In età il suo effetto inizia generalmente dopo so- pediatrica l’indicazione all’impiego dei lo pochi giorni di trattamento (con la som- farmaci antiaritmici resta quindi limitata al- ministrazione per os), come pure termina le aritmie nel contesto di cardiopatie con- genite, di neoplasie del cuore, di aritmie mane rispetto ai mesi spesso necessari nel- non ablabili o per le quali si preferisca at- l’adulto per la fine dell’effetto)3. Se som- tendere un aumento dell’età e del peso cor- ministrato nei bambini di età < 2 anni va ri- poreo prima di procedere all’ablazione.
Tra i farmaci antiaritmici l’amiodarone calcolata per superficie corporea e non in in età pediatrica presenta la stessa efficacia che nell’adulto, ed è impiegabile con una Il primo ampio studio sull’uso dell’a- certa sicurezza presentando effetti proarit- miodarone per os nei bambini è quello di mici scarsi ed effetti collaterali percentual- Coumel e Fidelle1 che riportano i risultati mente inferiori, e meno gravi, rispetto a del trattamento di 135 pazienti di età media quelli osservati nell’adulto1-5. La fotosensi- 10.2 anni, seguiti in un follow-up medio di bilizzazione cutanea è il più frequente ef- 4.1 mesi. Il farmaco risultò estremamente fetto collaterale extracardiaco osservato nei efficace e gravato da scarsi effetti collatera- bambini, mentre più rare sono le alterazio- li (8%), tutti regrediti con la sospensione ni della funzionalità epatica e di quella ti- della terapia. Dati simili sono stati riportati roidea, quasi mai con quadro clinico di dis- tiroidismo. La patologia polmonare, che è et al.3 in 95 giovani pazienti (di età media la più grave complicanza nell’adulto, non 31 anni), seguiti durante il trattamento con maggior parte degli studi, è anche la com- parsa di depositi corneali. Oltre alla diffe- renza nel tipo di effetti collaterali anche il della crescita e l’incidenza totale di effetti momento della loro comparsa è diverso nei collaterali risultò del 29%, inferiore a quel- bambini rispetto agli adulti, in quanto nei la generalmente osservabile negli adulti. In bambini non vi è un aumento dell’inciden- nessun caso fu osservata patologia polmo- za degli effetti collaterali con il prolungarsi nare. In 6 casi fu osservata un’alterazione del trattamento3. Un altro dato da segnalare dei test di funzionalità tiroidea, ma in nes- sun caso segni clinici di distiroidismo. Gli effetti colla- sospeso per sospetta tossicità polmonare e nell’1.5% terali più frequenti furono quelli cutanei (11 pazienti).
Tutti gli effetti collaterali regredirono con la sospensio- Più specificamente dedicato agli anziani è un altro ne o con la riduzione della posologia del farmaco.
studio recente, quello di Giri et al.10 sull’impiego del- Negli ultimi anni l’amiodarone è stato impiegato l’amiodarone nel prevenire episodi di fibrillazione spesso nei bambini anche per via venosa, in particolare atriale dopo cardiochirurgia. Nello studio erano inseri- nel trattamento di aritmie gravi dopo cardiochirurgia.
ti solo pazienti di età > 60 anni. Il farmaco risultò alta- Anche impiegato per via venosa il farmaco è risultato mente efficace e gravato solo da minimi effetti collate- efficace e ben tollerato nei bambini. Nello studio di Fi- rali gastrointestinali (trattamento di breve durata).
ga et al.4 30 bambini di età media 14 mesi (minima 1 Nell’anziano il farmaco può quindi essere usato ef- giorno, massima 14 anni) furono trattati con amiodaro- ficacemente e senza significative riduzioni della poso- ne in vena, in 18 per aritmie sopraventricolari e in 12 logia nel trattamento delle aritmie sopraventricolari.
per aritmie ventricolari (in 18 bambini l’aritmia era in- Gli effetti collaterali sono quelli già segnalati per la po- sorta dopo un intervento cardiochirurgico). In nessun polazione generale, spesso importanti e tali da non con- caso comparvero effetti collaterali maggiori tali da ri- sigliare il farmaco come prima scelta, nonostante la sua chiedere la sospensione del trattamento; effetti collate- maggior efficacia rispetto agli altri antiaritmici.
rali minori cardiaci ed extracardiaci (quali ipotensione, Nel paziente anziano devono essere tuttavia ricor- bradicardia, disturbi della conduzione atrioventricola- date alcune precauzioni generali legate alla presenza di re, allungamento del QT, aumento delle transaminasi) copatologie o di altri trattamenti farmacologici. Una metanalisi degli studi randomizzati indica nell’1% il ri- Anche nello studio di Perry et al.5 l’amiodarone in schio di sviluppare una tossicità polmonare per i pa- vena risultò efficace e sicuro in giovani pazienti con zienti in trattamento con amiodarone (in alcuni casi ad gravi aritmie sopraventricolari e ventricolari, insorte esito infausto)11. In particolare sono più esposti a tale prevalentemente dopo interventi di cardiochirurgia.
complicanza i pazienti con iniziale patologia polmona- Nei 40 casi trattati (di età media 5.4 anni, con 24 casi di re di tipo diffusivo, frequente negli anziani, che deve età < 2 anni) solo 4 ebbero ipotensione durante l’infu- quindi essere sempre ricercata prima dell’inizio del sione e 1 presentò una bradicardia sinusale tale da ri- trattamento12. La stessa attenzione nella selezione dei pazienti anziani deve essere posta nei riguardi di un’i-niziale patologia epatica o tiroidea, che debbono esseresempre preventivamente valutate13. Non esistono inve- ce controindicazioni all’impiego del farmaco anche inpresenza di insufficienza renale.
La popolazione anziana (definita come > 65 anni) è Molto spesso l’anziano assume anche altri farmaci probabilmente quella con il maggior numero di indica- oltre all’antiaritmico. In ogni paziente, iniziando un zioni all’impiego dell’amiodarone. La prevalenza del- trattamento con amiodarone, devono essere attenta- la fibrillazione atriale aumenta con l’età, passando dal- mente valutate le possibili interazioni farmacologiche lo 0.5% nella fascia di età 50-59 anni, all’8.8% nella con altri farmaci che spesso richiedono pronti aggiusta- fascia 80-89 anni7. Nel trattamento della fibrillazione menti terapeutici; le interazioni più importanti e fre- atriale l’amiodarone è attualmente il farmaco più effi- quenti sono quelle con la digitale, con il warfarin, con i cace8. Nel recente studio randomizzato di Roy et al.9 in calcioantagonisti e con i betabloccanti (Tab. I)13. Per ul- 403 pazienti, l’amiodarone risultava più efficace sia teriori informazioni in merito si rimanda allo specifico del propafenone che del sotalolo nel profilassare le re- cidive di fibrillazione atriale (p < 0.001), con una per- Nel soggetto anziano spesso la fibrillazione atriale centuale di mantenimento del ritmo sinusale del 69% si accompagna anche a disturbi dell’eccitoconduzione.
ad 1 anno. La casistica comprendeva pazienti di variaetà, ma il numero degli anziani era elevato (età media65 ± 11 anni). Di notevole interesse è l’analisi delle po- Tabella I. Principali interazioni farmacologiche dell’amiodarone.
sologie impiegate. Per l’amiodarone, impiegato a po- sologie usuali per il trattamento delle aritmie sopra-ventricolari (10 mg/kg/die per 14 giorni, seguiti da 300 Aumento della concentrazione della digossina mg/die per 4 settimane, seguiti da 200 mg/die come Aumento della concentrazione del warfarin edegli effetti trattamento cronico), non era prevista alcuna riduzione Aumento della concentrazione di chinidina, della posologia per i pazienti di età > 70 anni; sia per il torsione di punta, tachicardia ventricolare propafenone che per il sotalolo erano previste invece riduzioni della posologia per i soggetti più anziani. Il 18% dei pazienti trattati con amiodarone sospesero il Aumento della concentrazione di fenitoina farmaco per effetti collaterali (prevalentemente distur-bi gastrointestinali). Nel 2% dei pazienti il farmaco fu Da Goldschlager et al.13, modificata.
M Disertori, M Marini - L’amiodarone in popolazioni particolari In questi casi deve essere posta molta attenzione nel lari maligne non trattabili in altro modo)18. Nell’era dei controllare gli effetti dell’amiodarone sulla frequenza defibrillatori impiantabili tale gruppo di pazienti do- sinusale e sulla conduzione atrioventricolare; in alcuni vrebbe essere verosimilmente molto limitato. casi il trattamento può essere proseguito solo con laprotezione di un pacemaker definitivo.
Un’altra indicazione all’impiego dell’amiodarone Nefropatici
nel soggetto anziano è la presenza di aritmie ventrico-lari, sintomatiche o minacciose, in particolare se il pa- In letteratura non vengono segnalati effetti collate- ziente presenta un deficit di pompa con conseguente rali renali legati all’uso dell’amiodarone. L’escrezione controindicazione all’impiego di altri farmaci antiarit- renale del farmaco è minima. Sia il farmaco che il suo mici8. Per le aritmie ventricolari vengono talvolta usa- metabolita (desetilamiodarone) non sono dializzabili13.
te posologie superiori a quelle impiegate per le aritmie Nello studio di Ujhelyi et al.19 30 soggetti (di cui 11 sopraventricolari, e ciò può comportare una maggior controlli senza nefropatia, 9 con insufficienza renale e incidenza e gravità di alcuni effetti collaterali cardiaci 10 in terapia dialitica cronica) sono stati sottoposti al- ed extracardiaci. I criteri generali di prevalutazione dei l’infusione di un bolo endovena di amiodarone. Non vi pazienti e di attenta valutazione delle interazioni far- erano differenze significative tra i tre gruppi per quan- macologiche sono però sovrapponibili a quelli prece- to riguarda clearance, volume di distribuzione e tempo dentemente esposti. Viene consigliata solo una ridu- di eliminazione dell’amiodarone. I risultati di questo zione della posologia nelle donne con basso peso cor- studio dimostrano come la disfunzione renale abbia so- lo un minimo effetto sul metabolismo dell’amiodaronee del suo principale metabolita. Dal punto di vista pratico l’amiodarone può quindi Gravidanza
essere impiegato nei pazienti nefropatici senza partico-lari necessità di riduzione della posologia.
Le donne in gravidanza e durante l’allattamento non dovrebbero assumere amiodarone. Negli animali il far-maco è risultato embriotossico e lo iodio può concen- Epatopatici
trarsi nella tiroide del feto. L’amiodarone passa attra-verso la placenta ed è escreto dal latte materno12. È L’amiodarone è metabolizzato nel fegato ed il suo sempre sconsigliabile il suo impiego in donne giovani principale metabolita è il desetilamiodarone che è far- che non prendano precauzioni per il controllo di even- macologicamente attivo e ha un’emivita ancora più lun- tuali gravidanze; infatti in caso di gravidanza imprevi- ga del farmaco stesso. Poiché l’amiodarone ed il suo sta il farmaco, anche se sospeso all’inizio della gravi- metabolita sono lipofili, vengono estensivamente accu- danza, rimane nel corpo della madre per lungo tempo e mulati nel fegato, oltre che nel polmone, nei grassi, nel- può pertanto danneggiare il feto15.
L’esperienza sull’uso dell’amiodarone in gravidan- Tra le poche controindicazioni assolute all’uso del- za è limitata a pochi casi. La casistica più ampia è quel- l’amiodarone vi sono la cirrosi epatica ed altre patolo- la di Magee et al.16 che hanno raccolto 12 pazienti. Nel- gie epatiche avanzate. Nei pazienti con iniziale insuffi- la maggior parte dei casi (92%) il farmaco veniva som- cienza epatica l’eliminazione dell’amiodarone è verosi- ministrato per aritmie ventricolari maligne; in 7 casi milmente ridotta; in questi pazienti il farmaco, se rite- (58%) la somministrazione era stata mantenuta per tut- nuto necessario dal punto di vista clinico, dovrebbe es- ta la gravidanza. Furono osservati 2 casi di distiroidi- smo perinatale (uno di ipotiroidismo ed uno di iperti- Gli effetti collaterali extracardiaci dell’amiodarone roidismo), che tuttavia non determinarono una succes- sono generalmente dose-dipendenti e tendono ad au- siva compromissione dello sviluppo, a differenza di mentare con il prolungarsi del trattamento. Al contra- quanto segnalato in altri casi in letteratura17. In 1 caso rio gli effetti collaterali gastrointestinali (nausea, ano- furono osservate alterazioni neurologiche ed in 3 una ressia, stipsi), che compaiono in circa il 30% dei casi, bradicardia sinusale (in uno di questi casi la madre as- pur essendo dose-dipendenti, generalmente compaio- sumeva però anche un betabloccante).
no nella prima fase del trattamento (durante il periodo La Food and Drug Administration inserisce l’amio- di carico) e regrediscono con la riduzione della poso- darone in classe D per quanto riguarda la gravidanza, segnalandone il possibile effetto teratogeno, la possibi- La più pericolosa complicanza gastrointestinale del lità di distiroidismo, di ritardo della crescita, e la possi- trattamento amiodaronico è costituita dalla comparsa di bilità di parto prematuro. La classe D comprende quei epatite o di cirrosi. Nella già citata metanalisi dei trial farmaci per i quali è documentato un rischio di effetti randomizzati con amiodarone, l’incidenza di tossicità avversi, ma i possibili benefici del trattamento potreb- epatica era stimata ad uno 0.6%/anno11. Un’epatite do- bero essere considerati, in casi specifici, superiori ai ri- vrebbe essere sempre sospettata quando vi sia un incre- schi (come ad esempio il controllo di aritmie ventrico- mento significativo degli enzimi epatici in soggetti in trattamento farmacologico con amiodarone. Nella dia- 7. Ryder KM, Benjamin EJ. Epidemiology and significance of gnostica differenziale debbono tuttavia essere tenute atrial fibrillation. Am J Cardiol 1999; 84: 131R-138R.
presenti anche le altre cause di epatite (altri farmaci, 8. Connolly SJ. Evidence-based analysis of amiodarone effi- cacy and safety. Circulation 1999; 100: 2025-34.
forme virali, alcool); in alcuni casi può essere opportu- 9. Roy D, Talajic M, Dorian P, et al. Amiodarone to prevent re- na una biopsia epatica per un chiarimento diagnostico.
currence of atrial fibrillation. N Engl J Med 2000; 342: 913- Va segnalato come l’epatite da amiodarone possa esse- re anche una complicanza fatale20. In ogni caso tra i 10. Giri S, White CM, Dunn AB, et al. Oral amiodarone for pre- test di laboratorio routinariamente eseguiti nei pazienti vention of atrial fibrillation after open heart surgery. The in trattamento amiodaronico dovrebbero essere sempre Atrial Fibrillation Suppression Trial (AFIST): a randomisedplacebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 830-6.
compresi anche i test di funzionalità epatica, da ese- 11. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of guirsi prima dell’inizio del trattamento e successiva- prophylactic amiodarone on mortality after acute myocar- dial infarction and in congestive heart failure: meta-analysisof individual data from 6500 patients in randomised trials.
Lancet 1997; 350: 1417-24.
12. Mason JW. Amiodarone. N Engl J Med 1987; 316: 455-66.
Bibliografia
13. Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli G, et al. Practical guidelines for clinicians who treat patients with amio- 1. Coumel P, Fidelle J. Amiodarone in the treatment of cardiac darone. Arch Intern Med 2000; 160: 1741-8.
arrhythmias in children: one hundred thirty-five cases. Am 14. Singh BN. Amiodarone: the expanding antiarrhythmic role and how to follow a patient on chronic therapy. Clin Cardi- 2. Vignati G, Danzi GB, Austoni P, et al. La terapia con amio- darone in età pediatrica: efficacia ed effetti collaterali. G Ital 15. McKenna WJ, Harris L, Rowland E, et al. Amiodarone ther- apy during pregnancy. Am J Cardiol 1983; 51: 1231-3.
3. Guccione P, Paul T, Garson A. Long-term follow-up of 16. Magee LA, Downar E, Sermer M, et al. Pregnancy outcome amiodarone therapy in the young: continued efficacy, unim- after gestational exposure to amiodarone in Canada. Am J paired growth, moderate side effects. J Am Coll Cardiol 17. Plomp AT, Vulsma T, Vijlder JJM. Use of amiodarone dur- 4. Figa FH, Gow RM, Hamilton RM, et al. Clinical efficacy ing pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 43: and safety of intravenous amiodarone in infants and chil- 18. Joglar JA, Page RL. Treatment of cardiac arrhythmias dur- 5. Perry JC, Fenrich AL, Hulse JE, et al. Pediatric use of in- ing pregnancy. Drug Saf 1999; 20: 85-94.
travenous amiodarone: efficacy and safety in critically ill 19. Ujhelyi MR, Klamerus KJ, Vadiei K, et al. Disposition of patients from a multicenter protocol. J Am Coll Cardiol intravenous amiodarone in subjects with normal and im- paired renal function. J Clin Pharmacol 1996; 36: 122-30.
6. Bucknall CA, Keeton BR, Curry PVL, et al. Intravenous 20. Simon JB, Manley PN, Brien JF, et al. Amiodarone hepato- and oral amiodarone for arrhythmias in children. Br Heart J toxicity simulating alcoholic liver disease. N Engl J Med

Source: http://www.mednemo.it/anestesia/farmacologia/aritmie/farmaci_antiaritmici/amiodarone/italheartj_org/20010368.pdf