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Cannabinoids 2006;1(1):10-14 [Versión española] Mini-revisión Los cannabinoides y el sistema endocannabinoide
Franjo Grotenhermen
nova-Institut, Goldenbergstraße 2, D-50354 Hürth, Germany El cuerpo humano posee sitios específicos de acople para los cannabinoides en la superficie de muchos tipos de células y nuestro organismo produce varios endocannabinoides, derivados de áci-dos grasos, que se acoplan a estos receptores cannabinoides (CB) activándolos. Juntos, receptores CB y endocannabinoides, constituyen el sistema endocannabinoide. Algunos fitocannabinoides (cannabinoides de la planta de cannabis) y muchos cannabinoides sintéticos dan lugar, en el labo-ratorio, a efectos similares al de los endocannabinoides. El ∆9-THC (o dronabinol), el cannabi-noide farmacologicamente más activo de la planta de cannabis, se acopla a ambos tipos de recepto-res cannabinoide identificados hasta la fecha, el CB1 y el CB2, los cuales se han localizado en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) así como en muchos tejidos y órganos perifé-ricos. Dependiendo del tipo de célula, la dosis y la situación del cuerpo, la activación de los re-ceptores CB da lugar a múltiples efectos entre los que se encuentra euforia, ansiedad, sequedad de boca, relajación muscular, hambre y reducción del dolor. Además de la activación de los recepto-res CB, se investiga otras formas de manipulación del sistema cannabinoide con fines terapéuticos, como es el bloqueo de los receptores CB (o antagonismo) y la modulación de la concentración de endocannabinoides mediante la inhibición de su degradación. Actualmente se están utilizando con fines médicos varios preparados que estimulan los receptores cannabinoides (el dronabinol, la na-bilona y el cannabis) y un compuesto que bloquea el receptor CB1 (el rimonabant). Palabras claves. Cannabis, THC, cannabinoide, receptor cannabinoide, endocannabinoide, uso te-
rapéutico.
Este artículo puede ser descargado, imprimido y distribuido de forma gratuita con fines no lucrativos, siempre que el trabajo original sea correctamente citado (ver información sobre copyright más abajo). Disponible on-line en www.cannabis-med.org Dirección del autor: Franjo Grotenhermen, [email protected]
Introducción
dad, habiéndose identificado en mamíferos, pájaros, anfibios, peces, erizos de mar, moluscos y sanguijuelas. Se cree que el ∆9-tetrahidrocannabinol (THC) es el El mecanismo de acción del THC y otros cannabinoi- cannabinoide farmacologicamente más activo de la des que se acoplan a los receptores cannabinoides planta de cannabis, tanto en su forma herbal (mari- conocidos ha sido bien investigado, mientras que el huana o cannabis en bruto) como en el hashish (resina modo de actuación de otros cannabinoides con interés de cannabis). La mayoría de los efectos del THC están terapéutico, entre ellos el cannabidiol (CBD), está mediados por sus acciones como agonista sobre los receptores cannabinoides del cuerpo, tanto en humanos Las referencias [2,4,5,7,9] son extensas revisiones como en animales. La acción agonista significa que los sobre el tema utilizadas en la elaboración de éste corto receptores se activan, en contraste con la antagonista artículo. Hay más información actualizada disponible que es cuando se produce el bloqueo de los efectos de Los receptores junto con los endocannabinoides, Los cannabinoides
sustancias sintetizadas por el propio cuerpo y que se acoplan a los primeros, constituyen el sistema endo- Los cannabinoides fueron considerados al principio cannabinoide. Es de gran importancia para la función como uno más de los típicos compuestos del tipo C21 normal del cuerpo y tiene millones de años de antigüe- presentes en el Cannabis sativa L. La definición actual International Association for Cannabis as Medicine Figura 1. Estructura química

empleada pone más énfasis en su estructura química y
Los receptores cannabinoides
en la farmacología, y engloba otros compuestos con formas parecidas y cualquiera que actúe sobre los Hasta la fecha se han identificado dos tipos de recepto- receptores cannabinoides. Esto ha dado lugar a varias res cannabinoides, los CB1 y los CB2. Se diferencian en subcategorías químicas, según sus distintas estructuras, el modo de transmitir la señal y en su distribución en los diferentes tejidos. La activación de los receptores Se ha propuesto utilizar el término fitocannabinoide cannabinoides da lugar a una inhibición de la adenil para los componentes naturales de la planta y endocan- ciclasa, lo que impide la conversión del ATP a AMP nabinoide para los sintetizados en el interior de los cíclico (AMPc). También se han observado otros, animales, que serían los ligandos endógenos de los como por ejemplo la interacción con ciertos canales de receptores cannabinoides. Los agonistas sintéticos de estos receptores se han clasificado según su grado de Ambos, CB1 y CB2, pertenecen a la extensa familia de parentesco (p.e. “clásico” vs. “no-clásico”) con los receptores acoplados a una proteína G (G-protein- coupled receptors, GPCR). Son los mas comunes, Los cannabinoides naturales de la planta contienen existiendo de 1.000 a 2.000 en los vertebrados. Los hidrocarburos aromáticos oxigenados. A diferencia de receptores cannabinoides CB1 son los GPCR más la mayoría de las demás drogas, incluyendo narcóticos, abundantes y extensamente distribuidos del cerebro. cocaína, nicotina y cafeína, no contienen nitrógeno y La activación de los receptores CB1 da lugar a los por lo tanto no son alcaloides. Al principio se creía que típicos efectos sobre la circulación y la psique conoci- los fitocannabinoides sólo estaban presentes en la dos tras el consumo de cannabis, mientras que la de los planta de cannabis (Cannabis sativa L.), pero también CB2 no los produce. Los CB1 se encuentran principal- se ha encontrado recientemente cierto tipo de cannabi- mente en las neuronas del cerebro, la médula espinal y noides bibencilos en la hierba hepática (Radula perrot- el sistema nervioso periférico, aunque también están presentes en ciertos órganos y tejidos periféricos, como glándulas endocrinas, glándulas salivales, leucocitos, Se han identificado más de 60 cannabinoides en el bazo, corazón y en determinadas zonas de los aparatos cannabis, la mayoría pertenecen a una de las 10 subcla- reproductor, urinario y gastrointestinal. Hay muchos ses o tipos principales [3], de los cuales los más abun- dantes son los de los tipos cannabigerol (CBG), canna- tanto centrales como periféricos, e inhiben la liberación bicromeno (CBC), cannabidiol (CBD), ∆9-THC y can- de otros neurotransmisores. De ésta manera, la activa- nabinol (CBN). La presencia de cannabinoides varía según la variedad del cannabis y por lo general se contra la sobre-activación o la sobre-inhibición provo- encuentran en una planta solamente tres o cuatro can- cada por los neurotransmisores. Los receptores CB nabinoides en concentraciones superiores al 0’1%. El hallan en abundancia en las regiones del cerebro ∆9-THC es el mayor responsable de los efectos farma- responsables del movimiento (ganglios basales, cere- cológicos del cannabis, incluyendo sus consecuencias psicoactivas, aunque otros compuestos de la planta también contribuyen a estos resultados, especialmente el CBD, un fitocannabinoide no-psicoactivo común en algunas variedades de cannabis y que tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas, ansiolíticas y antipsi-cóticas. El 11-OH-∆9-tetrahydrocannabinol (11-OH-THC) es el metabolito psicotrópico más importante del ∆9-THC con similar espectro de acción y perfil cinético que su molécula madre. El 11 nor-9-carboxi-THC (THC- COOH) es el metabolito no-psicotrópico más import-ante del ∆9-THC. Figura 2. Cannabidiol
Cannabinoids Œ Vol 1, No 1 Œ 17 de Septiembre de 2006 acoplan a los receptores cannabinoides sino que tam- bién comparten la habilidad de la capsaicina, compo- nente de los pimientos picantes de Chile, para activar los receptores vanilloides (TRPV1). Los primeros dos endocannabinoides descubiertos, la anandamida y el 2-AG, han sido los más estudiados. A diferencia de otras señales químicas del cerebro, no se Figura 3. Araquidonil-etanolamida (AEA, anandamida)
van sintetizando y almacenando en las células nervio- sas sino que son generadas a partir de sus precursores y liberadas “a demanda” (solo cuando es necesario). Una vez ocurrida su liberación, los endocannabinoides son rápidamente desactivados mediante recaptación celular y metabolización. El metabolismo de la anandamida y del 2-AG ocurre principalmente por hidrólisis enzi- mática por parte de la amido-hidrolasa de ácidos grasos Figura 4. 2-Araquidonil-glicerol (2-AG)
(FAAH) y de la monoacilglicerol-lipasa (sólo en el belo), del procesamiento de la memoria (hipocampo, corteza cerebral) y de la modulación del dolor (ciertas Afinidad por los receptores cannabinoides
partes de la médula espinal, sustancia gris periacue-ductal), mientras que su presencia en el tronco cerebral es baja, lo que puede explicar la falta de adversidades Los cannabinoides muestran distinto grado de afinidad agudas relacionadas con el consumo de cannabis. El por los receptores CB1 y CB2. Se han desarrollado tronco cerebral, entre otras funciones, controla la respi- cannabinoides sintéticos que actúan como agonistas o antagonistas selectivos a uno u otro receptor. El ∆9- THC tiene aproximadamente igual afinidad tanto para células inmunitarias, entre ellas los leucocitos, el bazo el receptor CB1 como para el CB2, mientras que la y las amígdalas. Una de las funciones de los receptores anandamida tiene muy poca selectividad para los CB1. CB en el sistema inmunitario es la modulación de la Sin embargo, la eficacia del THC y de la anandamida liberación de las citoquinas, responsables de la infla- es menor en los receptores CB2 que en los CB1. mación y la regulación del sistema inmunológico. Puesto que los compuestos que activan selectivamente Actividad tónica del sistema endocannabinoide
los receptores CB2 (los agonistas de los receptores Cuando son administrados, los antagonistas por sí 2) no causan efectos psicológicos, se está convertido cada vez más en blanco de la investigación de las apli- mismo pueden comportarse como agonistas inversos caciones terapéuticas de los cannabinoides, como por sobre los receptores cannabinoides en estudios con ejemplo como analgésico, antiinflamatorio y antine- tejidos vivos. Esto significa que no sólo bloquean los efectos de los endocannabinoides sino que producen Aumenta la evidencia de la existencia de más subtipos los opuestos a los producidos por los agonistas de los de receptores cannabinoides en el cerebro y la periferia. receptor cannabinoides, por ejemplo aumento de la Uno de estos puede ser el GPR55 [1], GPCR huérfano. sensibilidad al dolor y náusea, lo que sugiere que el Otros receptores pueden relacionarse sólo funcional- sistema cannabinoide está tónicamente activo. Esta mente con los conocidos receptores cannabinoide, con actividad tónica puede ser debida a una liberación constante de endocannabinoides o a que una parte de los receptores cannabinoides se encuentran de manera Los endocannabinoides
natural en un estado activado. La actividad tónica del sistema cannabinoide se ha de- Tras la identificación de los receptores cannabinoides mostrado de varias maneras. Se ha evidenciado que los se descubrió los ligandos endógenos para los mismos, niveles de endocannabinoides son mayores en las zonas conocidos como endocannabinoides. En el cerebro del cerebro relacionadas con el dolor (sustancia gris actúan como neuromoduladores. Todos los endocanna- periacueductal). El control tónico de la espasticidad por binoides son derivados de ácidos grasos poli-insatura- parte del sistema endocannabinoide se ha observado en dos, lo que los diferencia en estructura química de los la encefalomielitis autoinmune experimental crónica fitocannabinoides de la planta de cannabis. Entre los recidivante de los ratones, un modelo animal de la endocannabinoides identificados hasta ahora se en- esclerosis múltiple. Se demostró que se produce un au- cuentran la anandamida (N-araquidonil-etanolamida, mento de receptores cannabinoides en un modelo de AEA), el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), el éter del 2- neuralgia crónica provocado por daño neuronal en ratas araquidonil-glicerol (éter de noladín), el O-araquidonil- y en un modelo de inflamación intestinal en ratones. etanolamina (virodhamina), y la N-araquidonil-dopa- Esto puede que haga que aumente la potencia de los mina (NADA). La anandamida y la NADA no sólo se agonistas cannabinoides usados para el tratamiento de Cannabinoids Œ Vol 1, No 1 Œ 17 de Septiembre de 2006 interacción sobre los receptores cannabinoides sino también la activación de los vanilloides, el aumento de la concentración de endocannabinoides, su actividad antioxidante y su interacción metabólica con otros compuestos, entre otros. Los antagonistas de los re-ceptor CB (bloqueadores) ya se usan en medicina para el tratamiento de la obesidad y bajo investigación para la adicción a distintas sustancias, entre ellas la nicotina. En investigación clínica, además de los fitocannabinoi- Figura 5. Nabilona
des y de las preparaciones de cannabis, hay interés por los análogos cannabinoides que no se acoplen, o que lo hagan débilmente, a los receptores CB1. Así mismo, los intentos de separar los efectos terapéuticos buscados de la acción psicoactiva abarcan desde la administración conjunta de THC y CBD, el diseño de agonistas de los receptores CB1 que no cruzan la barrera hemato-ence- fálica, hasta el desarrollo de compuestos que aumentan los niveles de endocannabinoides mediante el bloqueo de su transporte a través de la membrana (los conoci- dos como inhibidores del transporte) o de la hidrólisis Figura 6. CT3 (ácido ajulémico, IP751)
(p.e. los inhibidores de la FAAH). Por ejemplo, en pruebas animales los bloqueadores de la hidrólisis de la anandamida han demostrado reducir, entre otros, la ansiedad, el dolor, el crecimiento del cáncer y la colitis. Los fármacos que aumentan la respuesta de los recep-tores CB1 a los endocannabinoides acoplándose a los conocidos como sitios alostéricos de dichos receptores parecen ser también más selectivos que los que activan este receptor directamente [10].
Moduladores del sistema cannabinoide en uso
clínico o bajo investigación
Figura 7. Cannabinor
Actualmente están en uso médico dos agonistas de los receptores cannabinoides (el dronabinol y la nabilona), un extracto de cannabis (el Sativex®) y un antagonista de los receptores cannabinoides (el rimonabant). Además, en los Países Bajos está disponible cannabis en bruto en las farmacias, producido siguiendo los estándares farmacéuticos oportunos y supervisado por la Oficina para el Cannabis Medicinal dependiente del Ministerio de Sanidad Holandés [4]. En algunos países la posesión de pequeñas cantidades de cannabis para uso recreativo o medicinal está permitido o tolerado, como por ejemplo en los Países Bajos, España, Bélgica y algunas regiones de Suiza. Once estados de los EE.UU. (Alaska, California, Colorado, Hawaii, Maine, Montana, Nevada, Oregon, Rhode Island, Vermont, Washington) han legalizado el uso médico del cannabis Figura 8. Rimonabant (SR 141716A), Aclompia®
según sus leyes estatales, mientras que continúa siendo ilegal bajo las federales. En Canadá es posible solicitar dichas situaciones. La actividad tónica también se ha un certificado de exención para consumir cannabis por demostrado con respecto al control del apetito y los motivos médicos, lo que de otra forma resultaría ilegal, vómitos en los circuitos eméticos del cerebro. y el ministerio de sanidad (Health Canada) vende can- nabis en forma vegetal a estos pacientes si no quieren Perspectivas terapéuticas
cultivarlo ellos mismos. Dronabinol es el nombre genérico internacional del ∆9- El mecanismo de acción de los cannabinoides es THC, el principal componente psicoactivo del canna- complejo, no sólo está implicando su activación e bis. En 1985 la agencia norteamericana encargada de la Cannabinoids Œ Vol 1, No 1 Œ 17 de Septiembre de 2006 Mini-revisión supervisión de los medicamentos y la comida (la Food extracto de cannabis en cápsulas Cannador® con dro- and Drug Administration, FDA) aprobó las cápsulas de nabinol y otros cannabinoides en un ratio de 2/1 e Marinol®, que contienen dronabinol sintético (2’5 mg, investigado por el Instituto para la Investigación 5 mg y 10 mg), para las náuseas y vómitos secundarios Clínica de Berlín e la compañía farmacéutica Weleda, a la quimioterapia del cáncer en los pacientes sin el derivado sintético del THC-COOH ácido ajulémico respuesta a los tratamientos antieméticos convencio- (también conocido como CT3 o IP751) estudiado por nales. El Marinol® está fabricado por Unimed Pharma- Indevus Pharmaceuticals, y el cannabinoide sintético ceuticals, dependiente de Solvay Pharmaceuticals, y se cannabinor que se acopla selectivamente a los recepto- encuentra disponible en el mercado norteamericano res CB2 bajo investigación por Pharmos Corporation. desde 1987. En 1992 la FDA aprobó las cápsulas de Marinol® para el tratamiento de la anorexia asociada a Referencias
la pérdida de peso en pacientes con SIDA. También Baker D, Pryce G, Davies WL, Hiley CR. In está disponible bajo prescripción en otros países, in- silico patent searching reveals a new cannabinoid cluyendo Canadá y varios europeos. En Alemania y receptor. Trends Pharmacol Sci 2006;27(1):1-4. Austria el dronabinol, que está fabricado por dos com- Di Marzo V, De Petrocellis L. Plant, synthetic, pañías alemanas (THC Pharm y Delta 9 Pharma), and endogenous cannabinoids in medicine. Annu puede ser adquirido por las farmacias para la elabora- ción de cápsulas o soluciones con dicho principio. ElSohly M. Chemical constituents of cannabis. En 1985 la FDA también aprobó las cápsulas de Cesa- In: Grotenhermen F, Russo E, editors. Cannabis met® para el tratamiento de las náuseas y los vómitos and cannabinoids. Pharmacology, toxicology, and asociados a la quimioterapia. El Cesamet®, elaborado therapeutic potential. Binghamton/New York: por Eli Lilly and Company, contiene un derivado sin- tético del dronabinol conocido como nabilona. Sin Grotenhermen F. Cannabinoids. Curr Drug Tar- embargo no llegó a comercializarse en los EE.UU. y gets CNS Neurol Disord 2005;4(5):507-530. Lilly dejó de fabricarlo en 1989. El Cesamet® está Grotenhermen F. Clinical pharmacodynamics of también disponible en el Reino Unido y en varios otros cannabinoids. In: Russo E, Grotenhermen F, edi- países europeos elaborado por Cambridge Laborato- tors. The Handbook of Cannabis Therapeutics: ries. En 2006 la nabilona (el Cesamet®) consiguió de From Bench to Bedside. Binghamton/New York: nuevo su aprobación por la FDA para poder ser rece- tado para el tratamiento de las náuseas y vómitos aso- Hazekamp A. An evaluation of the quality of ciados a la quimioterapia. Lo fabrica Valeant Pharma- medicinal grade cannabis in the Netherlands. ceuticals International, que compró el fármaco a Eli Lilly en 2004, y también lo distribuye en Canadá. En Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, 2005 el Sativex® recibido la aprobación en Canadá Casellas P, Devane WA, Felder CC, Herkenham para el tratamiento sintomático del dolor neurológico M, Mackie K, Martin BR, Mechoulam R, Pert- en la esclerosis múltiple. Elaborado por GW Pharma- wee RG. International Union of Pharmacology. ceuticals y comercializado en Canadá por Bayer Health XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Care, el Sativex® es un extracto de cannabis que se aplica en la mucosa de la boca y que contiene cantida- IACM-Bulletin. Bulletin of the International des aproximadamente iguales de dronabinol (THC) y Association for Cannabis as Medicine. Available cannabidiol (CBD). Hay también un acceso limitado al Sativex® en el Reino Unido y España. El Sativex está actualmente en estudio para su aprobación como medi- Pertwee R. Receptors and pharmacodynamics: camento bajo prescripción para el tratamiento de la natural and synthetic cannabionoids and endo- espasticidad de la esclerosis múltiple en el Reino cannabinoids. In: Guy GW, Whittle B, Robson P, Unido, España, Dinamarca y los Países Bajos. editors. The Medicinal Uses of Cannabis and En 2006 el rimonabant, antagonista de los receptores Cannabinoids. London, Chicago: Pharmaceutical cannabinoides, recibió el visto bueno para su aproba- ción por parte de la Agencia Europea del Medica- 10. Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, mento. Está disponible en el Reino Unido bajo el Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, nombre comercial de Acomplia® para el tratamiento Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, de la obesidad. Las tabletas de Acomplia® contienen Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee 20 mg de rimonabant, y está elaborado por Sanofi RG, Ross RA. Allosteric modulation of the can- Actualmente se llevan a cabo estudios clínicos en Fase II y III con otros muchos preparados, entre ellos el Cannabinoids Œ Vol 1, No 1 Œ 17 de Septiembre de 2006

Source: http://redfilosoficadeluruguay.files.wordpress.com/2012/06/endocannabinoides.pdf