Untitled

geneesmiddelen bulletin november 2010 121
Redactieadres: Geneesmiddelenbulletin, Mercatorlaan 1200, 3528 B L Utrecht
Literatuurreferenties zijn te vinden op de website P . R . I . K . B . O . R . D
www.geneesmiddelenbulletin.nl
Opnieuw bezien
Opnieuw bevestigd: verhoogd risico op myocardinfarct
dr D. Bijl, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie en cardiovasculair overlijden door rosiglitazon
Nieuwe onderzoeken
Mortaliteit en primaire preventie met statinen bij
Terugblik pandemie
hoogrisicopatiënten
2009-2010
Registratienieuws
Schorsing handelsvergunning voor rosiglitazon-
bevattende geneesmiddelen vanwege een verhoogd
cardiovasculair risico
I. Pandemische influenzavaccins en neuraminidaseremmers:
werkzaamheid en bijwerkingen
In drie artikelen wordt teruggeblikt op de pandemie 2009-2010. Achtereenvolgens komen aan de orde pandemische influenzavaccins en neuraminidaseremmers (Gebu 2010; 44: 121-124), registratie van bijwerkingen tegen de Mexicaanse griep (Gebu 2010; 44: 124-127) en de gesponsorde pandemie van de Mexicaanse griep (Gebu 2010; 44: 127-130).
pan®) en eventueel voorzien van een adjuvans.1 Foce- tria® is een geïnactiveerd vaccin met een adjuvans dat De pandemie van het Nieuwe Influenza A (H1N1)-virus, is gericht tegen de oppervlakteantigenen hemagglutinine aanvankelijk bekend als de varkensgriep en later de Mexi- en neuraminidase van het influenzavirus (subunitvaccin). caanse griep genoemd, van 2009-2010 heeft in tegen- Andere vaccins die geïnactiveerd influenzavirus bevat- stelling tot de verwachting een mild verloop gehad. Deze ten zijn Celvapan® (intactvirusvaccin, zonder adjuvans) discrepantie dient echter vergezeld te gaan van kritische en Pandemrix® (gesplitst vaccin, met adjuvans). Omdat opmerkingen over de rol van de media, deskundigen en Pandemrix®-injectieflacons zijn bestemd voor meermalig de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), alsmede over gebruik, bevat het een conserveermiddel en wel thiomer-de werkzaamheid van pandemische influenzavaccins en sal. Focetria® is beschikbaar als suspensie voor injectie neuraminidaseremmers. In drie artikelen wordt hierop te- in multidosisflacons, waaraan thiomersal is toegevoegd. In de Europese Unie (EU) zijn geregistreerd Celvapan®, In dit eerste artikel worden de werkzaamheid en bij- werkingen van de pandemische influenzavaccins en de Adjuvantia. Een adjuvans is een aspecifiek immuno-
neuraminidaseremmers besproken, zoals die ten tijde van stimulans dat wordt toegevoegd aan een antigeenprepa- het uitbreken van de pandemie bekend waren.
raat of vaccin om een hogere antilichaamconcentratie op te wekken bij de ontvanger. Hierdoor kan men volstaan met een geringere hoeveelheid antigeen per vaccin, het- geen in het geval van een pandemie van groot belang kan Beschikbare vaccins. Er zijn in 2009 diverse vaccins
zijn, omdat men met dezelfde hoeveelheid antigeen meer tegen het Nieuwe Influenza A (H1N1)-virus ontwikkeld. Ze bestaan uit fragmenten van geïnactiveerd ofwel dood Het effect van het toevoegen van een adjuvans aan influenzavirus (intactvirusvaccin) of bestanddelen ervan, een vaccin is onderzocht in een gerandomiseerd beoorde- met name antigenen tegen hemagglutinine (H) of neu- laarsgeblindeerd onderzoek.2 Daarin zijn de humorale im- raminidase (N) (gesplitst virusvaccin en subunit- of op- munorespons en de bijwerkingen van twee geïnactiveerde pervlakteantigeenvaccin), in de vorm van één stam van recombinant H5N1-influenzavaccins onderzocht.2 Vier do- het type A, gekweekt in bevruchte kippeneieren of in seringen, met en zonder adjuvans, zijn daarin bij acht groe- Vero-cellen (cellijn afkomstig van zoogdieren) (Celva- pen van 50 gezonde vrijwilligers van 18-60 jaar met elkaar gebu 2010; 44: 122
vergeleken. Er werd tweemaal gevaccineerd met een tus- voor bij 56% van de personen en algemene symptomen, senpoos van 21 dagen. De vaccins met adjuvans bleken zoals hoofdpijn, bij 54%. In het Chinese onderzoek wer- immunogener dan de vaccins zonder adjuvans, maar gaven den eveneens geen ernstige of onverwachte bijwerkingen ook significant meer bijwerkingen. Deze betroffen lokale gemeld.10 Reacties op de plaats van injectie (11-27%) en reacties op de plaats van injectie en algemene symptomen, systemische reacties (12-18%) kwamen het vaakst voor, zoals moeheid, hoofdpijn, gewrichtspijn en koorts.2 maar deze waren over het algemeen slechts licht of ma- Focetria® is als adjuvans MF59C.1, bestaande uit tig ernstig. Personen die het vaccin met adjuvans kregen, squaleen en de emulgatoren polysorbaat en sorbitaantrio- hadden vaker bijwerkingen.10 In het Engelse onderzoek laat, toegevoegd.3 Aan Pandemrix is als adjuvans het nog waren pijn op de plaats van injectie (70%) en spierpijn de niet eerder toegepaste AS03, bestaande uit squaleen, meest gerapporteerde klachten.11 Er werden vaker klach-alfa-tocoferol (vitamine E) en polysorbaat, toegevoegd.4 ten gemeld door personen die het vaccin met adjuvans Hulpstof. Als conserveermiddel is aan Focetria® en hadden gekregen. Drie personen ontwikkelden koorts.11
Pandemrix® thiomersal toegevoegd. Aanvankelijk werd
In de productinformatie van Focetria® worden als vaak dit conserveermiddel in verband gebracht met autisme en voorkomende bijwerkingen genoemd (r1/10): pijn, indu- neurologische ontwikkelingsstoornissen, maar dit bleek ratie en erytheem rond de injectieplaats, spierpijn, hoofd-later onterecht. Eén van de artikelen waarin een relatie pijn, transpireren, malaise en moeheid.3 In postmarketing- wordt gesuggereerd tussen het ontstaan van autisme en onderzoek is gevonden dat neurologische aandoeningen, vaccins gericht tegen mazelen, bof en rode hond,5 is door zoals encefalomyelitis en het syndroom van Guillain-Barré de redactie van The Lancet in 2010 teruggetrokken om- zeer zeldzaam (<1/10.000) waren.4 De incidentie bleek dat de eerste auteur schuldig was bevonden aan fraude.6 niet hoger dan het normale in de populatie aanwezige risi- In het meest recente overzicht van onderzoeken met thio- co. In de productinformatie van Pandemrix® worden over- mersal wordt vastgesteld dat het verband tussen thiomer- eenkomende bijwerkingen en frequenties genoemd.11 salbevattende vaccins en het ontstaan van autisme en Eerste gegevens over de ernst van de pandemie.
ontwikkelingsstoornissen niet is aangetoond.7 De Europe- Aan het begin van de winter van 2009-2010 waren ge- an Medicines Agency (EMA) is van mening dat thiomersal gevens gepubliceerd over het verloop van de Nieuwe kan worden gebruikt als een ander conserveermiddel niet Influenza A (H1N1) in Australië, waar de winter toen al beschikbaar is, maar dat de ontwikkeling van vaccins zon- voorbij was. Er waren in Australië begin december 2009 der thiomersal gestimuleerd moet blijven worden.8 190 personen aan de Nieuwe Influenza A (H1N1) over- Werkzaamheid. Bij de versnelde registratieprocedure
leden terwijl de voorspellingen aangaven dat er mogelijk van de pandemische influenzavaccins in de EU en de vele duizenden personen zouden overlijden.12 De eerste Verenigde Staten (VS) was, zoals ook gebruikelijk bij de gegevens die uit de VS13 en Engeland14 kwamen, wezen seizoengriepvaccins met nieuwe antigeensamenstelling, eveneens op een geringe mortaliteit van de aandoening de werkzaamheid op harde eindpunten niet onderzocht in vergelijking met de seizoengriep. In Engeland werd het en was alleen informatie beschikbaar over de veiligheid. In risico om te overlijden aan de Nieuwe Influenza A (H1N1) een drietal door fabrikanten ondersteunde onderzoeken geschat op circa 2,7 per miljoen inwoners.14 is bij gezonde personen van drie tot 77 jaar de immuno- In januari 2010 waren bij de WHO ruim 14.000 sterf- geniteit van enkele monovalente vaccins (gericht tegen gevallen (van in het laboratorium bevestigde influenza- één type antigeen) onderzocht. Die onderzoeken werden infecties) bekend, terwijl bij de seizoengriep elk jaar naar uitgevoerd in Australië (240 personen, 18-64 jaar, vaccin schatting enkele honderdduizenden mensen overlijden.15 zonder adjuvans, twee doseringen, één injectie),9 China (2.200 personen, 3-77 jaar, vaccin met en zonder adju- vans, twee injecties)10 en Engeland (176 personen, 18-50 jaar, vaccin met en zonder adjuvans, twee injecties)11. Algemeen. In Nederland zijn twee neuraminidaserem-
De resultaten toonden dat de vaccins een beschermende mers geregistreerd, oseltamivir en zanamivir. Het zijn se- immunorespons teweegbrachten. Hiermee wordt bedoeld lectieve remmers van neuraminidase, een oppervlakte-en- dat de toename van de neutraliserende antilichamen der- zym van het influenzavirus. De geregistreerde indicatie be- mate hoog was, dat deze waarschijnlijk een beschermende treft behandeling van symptomen van infectie veroorzaakt werking zullen hebben als er daadwerkelijk een pandemie door influenzavirus A en B en de profylaxe van influenza zou uitbreken. De toename van neutraliserende antilicha- na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval op het men was in het Engelse onderzoek het hoogst bij vaccins moment dat het influenzavirus circuleert in de bevolking.
met een adjuvans.11 Resultaten op klinische eindpunten Werkzaamheid. In Gebu 2005; 39: 133-135 is gecon-
van morbiditeit en mortaliteit waren, zoals boven werd cludeerd dat de werkzaamheid van oseltamivir bij de post-vermeld, nog niet bekend. De vaccins zijn niet onderzocht expositieprofylaxe van influenza A en B onvoldoende is bij jonge kinderen tot drie jaar en ook niet bij zwangere aangetoond en dat het middel geen vervanging is voor het vrouwen. Uit het Australische onderzoek kwam naar voren influenzavaccin. Behandeling van influenza met oseltami- dat een éénmalige vaccinatie de antilichaamconcentratie vir geeft bij de totale populatie van gezonde volwassenen en kinderen een geringe verkorting van de duur van de Bijwerkingen. In het Australische onderzoek werden symptomen. Als met de behandeling 36 uur of later na
geen ernstige bijwerkingen, sterfgevallen of bijzondere het optreden van griepachtige verschijnselen wordt be-
bijwerkingen gerapporteerd.9 Lokale klachten kwamen gonnen, is het effect verwaarloosbaar. Bij zowel preventie
gebu 2010; 44: 123
als behandeling van influenza A en B is onvoldoende aan- virusactiviteit en een toename van artsenbezoek vanwege getoond dat het gebruik van oseltamivir bij risicogroepen met koorts gepaard gaande luchtweginfecties. De bescher- complicaties voorkomt. Influenza-achtige aandoeningen mende werking van oseltamivir tegen symptomatische en en influenza zijn in de praktijk op klinische gronden moei- in het laboratorium bevestigde influenza was 61% (relatief lijk van elkaar te onderscheiden, hetgeen tot veel onnodig risico RR 0,39 [95%BI=0,18-0,85]) met een dosis van 75 gebruik van oseltamivir zou kunnen leiden. Om al deze mg en 73% (RR 0,27 [0,11-0,67]) met een dosis van 150 redenen is er bij de jaarlijkse seizoengriep geen duidelijke mg. De beschermende werking van zanamivir was 62% meerwaarde van oseltamivir boven symptomatische be- (RR 0,38 [0,17-0,85]). De werkzaamheid van oseltamivir handeling met paracetamol en neusdruppels.
als postexpositieprofylaxe, ingenomen binnen 48 uur nadat Na publicatie van het bovenstaande in het Geneesmid- er bij één persoon in het gezin de eerste influenza-achtige delenbulletin zijn er over de werkzaamheid van oseltamivir symptomen waren vastgesteld, bedroeg in twee onderzoe- geen nieuwe onderzoeken gepubliceerd. Wel is er in 2009 ken in gezinnen respectievelijk 58% (15-79%) en 84% een bijgewerkte versie van een uit 200616 daterend sys- (49-95%). Zanamivir had een overeenkomstig effect. Het tematisch literatuuroverzicht gepubliceerd waarin de werk- effect bestond uit verkorting van de duur van de influenza- zaamheid werd onderzocht van neuraminidaseremmers achtige symptomen (oseltamivir RR 1,20 [1,06-1,35] en bij gezonde mensen die waren blootgesteld aan seizoen- zanamivir RR 1,24 [1,13-1,36]).17 Er waren weinig gegevens griep.17 Tijdens het bijwerken van het literatuuroverzicht uit over het vóórkomen van complicaties, maar de beschikbare 2006 kwamen enkele opmerkelijke zaken aan het licht, gegevens toonden geen effect van oseltamivir op het ver- waarvan melding wordt gemaakt in een artikel van een re- minderen van complicaties van de lagere luchtwegen.17 De dacteur van de British Medical Journal18 en in één artikel onderzoekers concluderen dat neuraminidaseremmers bij van de co-auteurs van het literatuuroverzicht19. De onder- gezonde personen een bescheiden effect hebben op de zoekers beoordeelden opnieuw een meta-analyse van tien symptomen van influenza, namelijk een bekorting van de onderzoeken, waarvan er acht niet waren gepubliceerd. ziekteduur met één dag.16 Wel zijn ze effectief als post- Deze meta-analyse uit 2003, die was gesponsord door de expositiebehandeling bij in het laboratorium bevestigde fabrikant Roche, toonde van oseltamivir een beschermend influenza. Dit is echter maar een klein onderdeel van in- effect op het voorkomen van pneumonie bij influenza en fluenza-achtige aandoeningen, zodat kan worden vastge- voorts een reductie van het antibioticagebruik en het aan- steld dat de middelen in de praktijk bij influenza-achtige tal ziekenhuisopnamen.20 De onderzoekers hebben aan aandoeningen niet werkzaam zijn. De onderzoekers geven de auteurs van de ongepubliceerde onderzoeken nadere aan niet zeker te zijn van de generaliseerbaarheid van hun gegevens over deze onderzoeken gevraagd.18 De auteurs conclusies van de seizoengriep naar de pandemie. Eerder verwezen de onderzoekers naar Roche, maar deze wilde de door hen getrokken conclusies uit 200616 waarin een po- gegevens van de niet-gepubliceerde onderzoeken na her- sitief effect van oseltamivir werd vastgesteld, zijn mogelijk haalde verzoeken niet overleggen, omdat ze geen nieuwe onbetrouwbaar zo geven zij nu aan.17 Om de onzekerheden gezichtspunten over het gebruik van het middel zouden op te lossen zijn volgens de onderzoekers onafhankelijke bevatten.18 Uiteindelijk heeft Roche de gegevens op haar website gezet, maar deze waren volgens de onderzoekers Bijwerkingen. Uit de besproken meta-analyse komt naar
onvoldoende bruikbaar voor nadere analyse.18 In 2006 voren dat er onvoldoende gegevens zijn om een oordeel vormde de meta-analyse met de acht ongepubliceerde on- over de bijwerkingen te geven, behoudens dat oseltamivir derzoeken de basis van de conclusie van de onderzoekers, namelijk dat oseltamivir een beschermend effect heeft.16 Volgens de productinformatie komen bij het gebruik In 2009 konden zij die conclusie niet meer trekken, omdat van oseltamivir vaak bijwerkingen voor, maar deze zijn in de gegevens van de ongepubliceerde onderzoeken niet het algemeen niet ernstig. Er zijn thans echter voldoende konden worden geverifieerd.17 18 Voorts kwamen er sterke bewijzen dat oseltamivir ook ernstigere bijwerkingen kan aanwijzingen dat enkele onderzoeken in de meta-analyse veroorzaken (Gebu 2007; 41: 48). In Gebu 2007; 41: 43 geheel of gedeeltelijk waren geschreven door ghostwriters: zijn enkele nieuw gemelde neuropsychiatrische bijwerkin- één auteur kon zich niet herinneren aan een onderzoek te gen besproken, zoals automutilatie, delier en verwarring. hebben deelgenomen en een andere gaf aan dat een me- Deze bijwerkingen kwamen aan het licht in een fase IV- dewerker van Roche het eerste concept van een artikel onderzoek dat was uitgevoerd in Japan. In tegenstelling had geschreven.18 Eén van de auteurs van de meta-analyse tot Nederland wordt oseltamivir in Japan vaak voorge- De onderzoekers hebben in 2009 uiteindelijk vier ge- De hoofdredacteur van ons Japanse zusterblad Kusu- randomiseerde en gepubliceerde onderzoeken geselec- ri-no-check heeft een artikel geschreven over de bijwer- teerd voor de nieuwe kwantitatieve analyse in hun syste- kingen van oseltamivir waarin onder meer een literatuur- matische literatuuroverzicht van de effecten van neurami- overzicht is gemaakt.21 In de literatuur werden 80 gevallen nidaseremmers op preventie. De resultaten toonden dat ze gevonden met een letale afloop. Daaronder waren onder geen effect hadden op de preventie van influenza-achtige meer 50 gevallen met mors subita en waren acht perso- aandoeningen of asymptomatische influenza (serologisch nen overleden ten gevolge van ongelukken die werden bevestigde influenza, maar zonder symptomen).17 Oselta- mivir werd gedurende zes weken ingenomen als er in de Houdbaarheid. De EMA heeft in mei 2009 vanwege de
gemeenschap sprake was van een toename van influenza- uitbraak van de Nieuwe Influenza A (H1N1) de houdbaar- gebu 2010; 44: 124
heidsduur verlengd van vijf naar zeven jaar.22 Het is niet duidelijk waar het verlengen van de houdbaarheidsdatum sche influenzavaccins ter beschikking. In Nederland
op berust, maar de EMA geeft aan dat gegevens ten aan- waren in 2005 grote voorraden van de neuramini-
zien van verontreiniging en desintegratie van de capsules daseremmer oseltamivir opgeslagen. Er bestond
aanzienlijke twijfel over de werkzaamheid van dit
Beschikbaarheid oseltamivir in Nederland. Op
middel. Aanvankelijk gerapporteerde positieve ef-
grond van adviezen van de Gezondheidsraad heeft de fecten van het middel waren vooral gebaseerd op
minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) in ongepubliceerd onderzoek, dat was gesponsord
2005 besloten circa vijf miljoen verpakkingen oseltamivir door de fabrikant en ten dele was geschreven door
in te slaan voor het geval er een pandemie van de vogel- ghostwriters. Er zijn inmiddels meldingen van zeld-
zame en ernstige bijwerkingen.
De eerste berichten over de ernst van de pandemie
Samenvattend kwamen ten tijde van het uitbreken
in Australië en Nieuw-Zeeland wezen op een mild
van de pandemie van de Nieuwe Influenza A (H1N1)
beloop. In Australië werd éénmaal gevaccineerd.
via een versnelde registratieprocedure pandemi-
Trefwoorden, literatuurreferenties en stof- en merknamen staan vermeld
in artikel III (pag. 130).
dr E.P. van Puijenbroek en prof. dr A.C. van Grootheest, onder medeverantwoor-delijkheid van de redactiecommissie Literatuurreferenties zijn te vinden op de website
www.geneesmiddelenbulletin.nl
II. Registratie van bijwerkingen van vaccins tegen de
Mexicaanse griep
Influenza A (H1N1). De groep die het eerst werd gevacci- neerd, bestond uit patiënten met risicofactoren, zoals chro- In verschillende landen werd medio 2009 besloten tot nische longaandoeningen (bv. astma en COPD), dia betes vaccinatie van mensen die mogelijk een verhoogd risico mellitus, nieraandoeningen, cardiovasculaire aandoenin-liepen op complicaties door besmetting met de Nieuwe gen, patiënten met een verminderde afweer, zwangeren in Influenza A (H1N1), dat aanvankelijk bekend werd als var- het tweede of derde trimester en ook iedereen boven de kensgriep en daarna Mexicaanse griep werd genoemd.1 In 60 jaar, evenals gezinsleden van patiënten met een zeer het begin van de vaccinatiecampagne werd in de media hoog risico op complicaties. Zij werden door de huisartsen veel aandacht besteed aan mogelijke risico’s die werden tweemaal gevaccineerd met Focetria®.2 Dit vaccin werd toegeschreven aan de gebruikte vaccins. Voorbeelden ook gebruikt door de arbodiensten voor de vrijwillige vac-hiervan zijn de risico’s van de gebruikte adjuvantia, het risi- cinatie van medewerkers in de gezondheidszorg. Onge- co op miskramen of op het syndroom van Guillain-Barré.
veer 70% van de door huisartsen opgeroepen patiënten Door de versnelde ontwikkeling en registratieprocedure met een verhoogd risico werd gevaccineerd.3 van de gebruikte vaccins, het gebruik van een ander adju- Later werd ook besloten tot vaccinatie van kinderen vans en een ander conserveermiddel, bestond het gevaar van zes maanden tot vier jaar en huisgenoten van een dat bij vaccinatie ernstige en zeldzame bijwerkingen aan baby jonger dan een half jaar. Dit gebeurde door de Ge-het licht zouden komen. Aandacht voor de veiligheid van de meentelijke Gezondheidsdiensten (GGD) met Pandem- gebruikte vaccins was daarom extra belangrijk, ook vanwe- rix®.4 62% van de kinderen van een half tot vier jaar heeft ge de aandacht in de media. De registratie en analyse van twee vaccinaties ontvangen en 52% van de huisgenoten meldingen van bijwerkingen van de nieuwe pandemievac- van de baby’s tot zes maanden werd tweemaal gevacci- cins werd in Nederland in opdracht van het ministerie van neerd.5 Het advies in Nederland voor beide vaccins was Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) uitgevoerd door twee keer vaccineren met een tussenpoos van minimaal het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. In dit artikel wordt ingegaan op de wijze waarop in ons land de veiligheidsbewaking van de pandemische influ-enzavaccins was georganiseerd en wordt een overzicht Het belang van het melden van bij- gegeven van de belangrijkste bevindingen. Achtereenvol- gens komen aan de orde vaccins en doelgroepen, het be-lang van het melden van bijwerkingen en analyse van de Beide vaccins waren bij registratie maar bij een relatief gegevens. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
klein aantal personen gedurende een korte vervolg-periode onderzocht en er waren nieuwe procedés en ad-juvantia gebruikt. Daarom was het belangrijk de vaccina- tiecampagne intensief te volgen en de resultaten daarvan In Nederland werd in november 2009 een begin gemaakt direct beschikbaar te stellen. In een speciale campagne met de vrijwillige vaccinatiecampagne tegen de Nieuwe waarin vooral informatie werd gegeven over bijwerkingen gebu 2010; 44: 125
van vaccins in het algemeen en van de gebruikte vaccins van de meldingen bij Focetria® en 3.889 (81,9%) van de in het bijzonder, werden zorgverleners en consumenten meldingen bij Pandemrix® waren afkomstig van het pu- opgeroepen bijwerkingen bij Lareb te melden.6 bliek. De tien meest gemelde bijwerkingen staan vermeld In bijzondere situaties werden aanvullende vragen ge- in tabel 1. Aangenomen wordt dat er bij het melden van steld aan de melder, zoals bij zwangerschap of als een bij- bijwerkingen over het algemeen sprake is van een hoge werking was aangemerkt als een ’Adverse Event of Special Interest’ (AESI). Dit zijn bijwerkingen waarin de Europese Bijwerkingen bij gebruik van Focetria®. De meeste
registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) meldingen bij Focetria® betroffen hoofdpijn, pijn op de bijzonder was geïnteresseerd, zoals ernstige anafylaxie, injectieplaats en koorts. Bij 155 (5,6%) meldingen was neurologische bijwerkingen (neuritis, convulsies, encefali- sprake van een ernstige reactie, waarvoor meerdere re- tis, syndroom van Guillain-Barré, paralyse van Bell, demye- denen kunnen zijn. In 86 gevallen was opname in een liniserende aandoeningen), vasculitis, therapiefalen en in- ziekenhuis nodig, in 20 gevallen wegens een levensbe- tra-uteriene vruchtdood.7 Tijdens de vaccinatiecampagne dreigende aandoening en in 51 gevallen om een andere werd bij ernstige meldingen steeds navraag gedaan bij de medisch belangrijke reden. Er zijn drie spontane abortus- sen gemeld na vaccinatie met Focetria®. In 16 gevallen (9 mannen en 7 vrouwen, 15-92 jaar, gem. 66,7 jaar) werd overlijden kort na vaccinatie gemeld, waarbij veelal sprake was van een onderliggende aandoening of andere risico- Algemeen. Dagelijks werden de meldingen besproken
factoren (5 longlijden, 7 cardiovasculaire aandoeningen, door een speciaal team van artsen en apothekers die 1 maagbloeding, 1 nieraandoening en 1 cystische fibrose). bekend waren met het beoordelen van bijwerkingen. Dat Een overzicht van de ontvangen AESI’s staat vermeld team besloot in welke gevallen aanvullende gegevens no- in tabel 2. Het betreft in totaal 72 meldingen. Bij het be- oordelen van de causaliteit geldt ook hier dat er geen pro- Bij alle meldingen werd een oordeel gegeven over het tocol aanwezig was en dat dit dus een proces is met een verband tussen de gemelde bijwerking en het toegedien- aanzienlijke subjectieve component. Daarbij kan het zeer de vaccin. Dit oordeel kwam tot stand op basis van con- lastig zijn om zeldzame klinische beelden van bijwerkin- sensus, er werd geen gebruik gemaakt van een protocol. gen te onderscheiden, zeker als er sprake is van een wat In een wekelijks overleg werden alle ernstige meldingen langere latentietijd. Dit is de reden dat het voorkomen van besproken met het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en het syndroom van Guillain-Barré in een internationaal on- derzoek wordt gevolgd.9 Voorts was het lastig om bij het Lareb kreeg de beschikking over de partijnummers overlijden van een persoon met griepverschijnselen vast van de vaccins en de locatie waar de vaccins werden toe- te stellen of dit overlijden het gevolg was van de griep of gediend om eventuele verschillen tussen de productie- partijen te bewaken. Aangezien vaccins per partij worden geproduceerd, is het wenselijk deze ook nader te analy- Tabel 1. Top-10 meest gemelde bijwerkingen van de pandemische
influenzavaccins.
seren. Door de datum en locatie van de vaccinatie op het meldformulier, kon het partijnummer van de gebruikte vac- Bijwerkingen Focetria® aantal (%)
bijwerkingen Pandemrix®
aantal (%)
cins direct bij de beoordeling worden meegenomen. Bij geen van beide vaccins zijn aanwijzingen gevonden voor mogelijke partijgerelateerde problemen.
Voor het volgen van het beloop van bijwerkingen op de lange termijn is een meldsysteem echter minder geschikt. Daarom werd naast het vrijwillige meldsysteem voor Foce- tria® ook een prospectief cohortonderzoek uitgevoerd.8 Het doel van dat onderzoek is het registreren van de door patiënten ondervonden bijwerkingen tijdens het gebruik van Focetria®.
Verzamelde gegevens. Circa vijf miljoen volwassenen
Bijwerkingen bij gebruik van Pandemrix®. Ook
kwamen in aanmerking voor vaccinatie met Focetria® en bij dit vaccin, dat voornamelijk aan jonge kinderen werd daarvan is ongeveer 70% (3,5 miljoen mensen) daadwer- toegediend, waren de meeste meldingen koorts en lo- kelijk gevaccineerd. 588.750 kinderen kregen de eerste kale huidreacties. Er zijn geen meldingen geweest van vaccinatie en 490.584 ook de tweede. Voor familie leden vasculitis, spontane abortus of intra-uteriene vruchtdood. van de kinderen waren deze getallen respectievelijk Evenals dat voor Focetria® geldt, kon therapiefalen niet 124.096 en 101.765. In totaal kregen 1.305.195 perso- In 96 (2,0%) gevallen was er sprake van een melding Tussen 1 november 2009 en 1 maart 2010 (de datum die als ernstig werd gekwalificeerd, waaronder werd ver- waarop de gegevens in dit artikel zijn bijgewerkt) ontving staan dat één of meerdere gemelde bijwerkingen aan- Lareb 7.534 meldingen van één of meerdere mogelijke bij- leiding gaf tot ziekenhuisopname, overlijden, blijvende werkingen. 2.788 meldingen betroffen Focetria® (0,22%) arbeidsongeschiktheid of invaliditeit, aangeboren afwij- en 4.746 (0,21%) meldingen Pandemrix®. 2.226 (79,8%) kingen of andere medisch belangrijke situaties. In dit ge- gebu 2010; 44: 126
Tabel 2. Overzicht van de gemelde AESI’s* bij gebruik van Focetria®.
Bijwerking (n)
leeftijd (jr. (gem.))
achtergrond incidentie
latentietijd
oorzakelijk verband (n)
beloop (n)
(per 100.000 persoonsjaren)**
syndroom van Guillain-Barré**** 36-80 (57,8) (toename klachten van) multi- 32-98 (55,7) * AESI: Adverse Event of Special Interest. ** Deze kolom is toegevoegd om een indruk te krijgen van de achtergrondincidentie van de aandoeningen in de populatie. *** Er waren twee ziekenhuisopnamen noodzakelijk bij de anafylactische reactie, drie bij convulsie en één bij de anafylactische shock. Bij alle gevallen van encefalitis was ziekenhuisopname nodig. **** Negen meldingen waren afkomstig van het VAESCO-onderzoek.9 ***** Vanwege een wisselend beloop was een causaliteitsbeoordeling niet mogelijk. val leidde dat bij 76 patiënten tot een ziekenhuisopname, op het pandemievaccin hoog. Naar verhouding betroffen zeven maal was sprake van een levensbedreigende aan- veel meldingen koorts na toediening van Pandemrix®, dat doening en in 13 gevallen was sprake van een andere werd gebruikt bij kinderen. Daarom werd een apart onder- zoek begonnen naar het beloop van deze koortsperioden Tweemaal werd het overlijden van een kind gemeld na en de gevolgen voor kinderen en ouders (zie kader hier- vaccinatie met Pandemrix®. Een ruim twee jaar oud jonge- tje overleed anderhalve dag na vaccinatie. Er kon geen defi-nitieve oorzaak voor het overlijden worden vastgesteld, wel Het grote aantal meldingen na toediening van Pandem- bleek het kind besmet met het Nieuwe Influenza A (H1N1). rix® is mogelijk te verklaren door de grote ongerustheid Een driejarige jongen overleed vijf dagen na vaccinatie door bij ouders van jonge kinderen en hun lagere drempel om een gedilateerde cardiomyopathie die volgens de behande- lende arts ook voor vaccinatie aanwezig moet zijn geweest. Tabel 3. Overzicht van de gemelde AESI’s bij gebruik van Pandemrix®.
Bij beide kinderen is het oorzakelijke verband met de vac- Bijwerking (n) leeftijd
latentietijd
oorzakelijk
beloop (n)
cinatie onwaarschijnlijk op basis van hetgeen bekend is, al- (jr. (gem.))
verband (n)
hoewel een mogelijke oorzaak of bijdrage van de vaccinatie niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Een overzicht van de gemelde AESI’s staat vermeld in tabel 3.
Veiligheid van de vaccins. Tijdens de vaccinatiecam-
pagne werden in korte tijd meer dan 7.500 meldingen
Informatie over de ernst van de koorts.
In totaal zijn meer dan een half miljoen kinderen tot vier jaar gevacci- neerd tegen de Nieuwe Influenza A (H1N1). Kort na het begin van de vaccinatie met Pandemrix® werden veel meldingen van (hoge) koorts ontvangen. Hoewel het aantal in relatieve zin niet afwijkend was van hetgeen mocht worden verwacht, was aanvullende informatie wense- lijk. Belangrijk hierbij waren gegevens over de hoogte en duur van * Van de 80 meldingen van convulsies werden er 70 als koortsconvulsie geduid. Er de koortsperiode, behandeling en eventuele complicaties. Ook werd waren 39 ziekenhuisopnamen noodzakelijk in verband met convulsie waarbij het in gevraagd naar de impact op het dagelijks leven (ziekteverzuim, verlof) 32 gevallen om een koortsconvulsie ging. ** Er was één ziekenhuisopname noodza- kelijk bij een patiënt met het syndroom van Guillain-Barré.
Aan ouders die koorts hadden gemeld, werd per e-mail een enquête gestuurd. Van de ruim 800 enquêtes die zijn verstuurd, kwam meer dan 50% al binnen 24 uur ingevuld retour. Uit deze gegevens bleek Het absolute aantal ernstige meldingen na toediening dat de koorts weliswaar soms hoog was, maar zelden langer dan twee van Focetria® is hoger omdat dat werd gegeven aan zes- dagen hoog bleef en dat behandeling, anders dan een symptomati-sche, meestal niet nodig was. Mede op basis van deze gegevens kon- tigplussers en patiënten met een medische indicatie. Veel den zorgverleners en ouders een evenwichtige afweging maken bij de patiënten die met Focetria® werden gevaccineerd, waren besluitvorming over een tweede vaccinatie.10 gemiddeld een maand eerder gevaccineerd met het sei- van mogelijke bijwerkingen ontvangen. Gemiddeld wer- zoengriepvaccin, waardoor niet kan worden uitgesloten den van beide vaccins in 0,22% van de gevallen bijwer- dat langetermijnverschijnselen ten onrechte aan het pan- kingen gemeld. In vergelijking met het aantal meldingen tijdens seizoengriepvaccinaties lag het aantal meldingen Het aantal meldingen van consumenten, die ook na- gebu 2010; 44: 127
drukkelijk waren opgeroepen bijwerkingen te melden, lag tijdens deze campagne hoger dan bij de andere meldin- Een snelle, onafhankelijke, transparante bewa-
king van de veiligheid van de vaccins in de praktijk
is niet alleen belangrijk om een beeld te krijgen van
de veiligheid van de gebruikte vaccins, maar ook om
onnodige onrust rondom de gebruikte vaccins weg
te nemen. Tijdens een vaccinatiecampagne dient in-
De beperkte ervaring met de pandemische influenza-
formatievoorziening aan publiek en overheid snel
vaccins uit het preregistratieonderzoek in combina-
en betrouwbaar plaats te vinden, mede om het pu-
tie met de grootschalige toediening in beperkte tijd
blieke vertrouwen te krijgen en te houden dat de
heeft een bijzondere wijze van controle van de bij-
veiligheid van de gebruikte vaccins wordt gecontro-
werkingen wenselijk gemaakt. In feite betrof dit een
leerd. Omdat vaccinatie in verschillende landen op
open fase III-onderzoek in de algemene bevolking.
het noordelijk halfrond op ongeveer dezelfde tijd
Van de twee vaccins die tijdens de vaccinatiecampag-
grootschalig werd uitgevoerd, was internationale
ne zijn gebruikt, zijn geen onbekende bijwerkingen
uitwisseling van informatie van belang. Dit heeft
aan het licht gekomen. Overigens heeft Lareb geen
echter niet geleid tot andere conclusies.
vaste taakuitbreiding gekregen naar andere genees-
middelen en vaccins in fase II- en III-onderzoek, het
Trefwoorden, literatuurreferenties en stof- en merknamen staan vermeld
in artikel III (pag. 130).
aandachtsgebied blijft het fase IV-onderzoek.
Als basis voor dit artikel diende Die gesponsorte Pandemie – Die WHO und die Schweinegrippe dat verscheen in ons Duitse zuster-
blad Arznei-Telegramm 2010; 41: 59-60.
dr D. Bijl en prof. dr H. Schellekens, onder medeverantwoordelijkheid van de Literatuurreferenties zijn te vinden op de website www.geneesmiddelenbulletin.nl
III. De gesponsorde pandemie van de Mexicaanse griep?
mensen en zij gingen gepaard met de roep om snel een specifiek vaccin te ontwikkelen. Later leek er sprake van ’De hype van de Mexicaanse griep, de grootste marke- een licht verlopende influenza en kwamen er onduidelijke tingcampagne van de laatste 100 jaar? ’ Deze kwalificatie, berichten in de media over mogelijke bijwerkingen van afkomstig van een creatieve chef van een reclamebureau, het nieuwe vaccin of van één van de toegevoegde stof- zou de kern kunnen raken van de hier aan de orde zijnde fen. Bij het publiek was er wellicht daardoor minder animo zaak, namelijk advisering door mensen met belangen bij om te worden gevaccineerd. Er bleven grote hoeveelhe- een grote afzet van vaccins en geneesmiddelen.1 Hoewel den ongebruikte vaccins over. Aan de berichtgeving over de Mexicaanse griep ofwel Nieuwe Influenza A (H1N1) de ernst van de Nieuwe Influenza A (H1N1) droegen van 2009-2010 een mild verloop had en er minder men- ook vooraanstaande wetenschappelijke tijdschriften bij, sen aan overleden dan aan de jaarlijkse seizoengriep, wa- zoals The Lancet, Science en het New England Journal ren de kosten die de meeste landen in het influenzasei- of Medicine die speciale websites openden en daarmee zoen 2009-2010 hebben gemaakt aanzienlijk hoger dan het beeld versterkten dat er een groot medisch probleem gebruikelijk. Twee recente publicaties, waaronder één van de Raad van Europa, dragen bij aan de toenemende kritiek In dit artikel wordt teruggeblikt op de rol van de WHO op de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat deze door bij de influenzapandemie en de gang van zaken in Neder- niet-transparante en mogelijk beïnvloede besluitvorming land en worden lessen voor de toekomst besproken. Ten eraan heeft bijgedragen dat in het afgelopen griepseizoen slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.
publieke gelden zijn verkwist.2 3 Ernstig is ook dat afbreuk is gedaan aan het vertrouwen van de Europese burgers in hun volksgezondheidsinstellingen en dat er door deze gebeurtenissen een reëel risico bestaat dat een volgende pandemiedreiging niet serieus wordt genomen.4 Vanaf het begin heeft de Nieuwe Influenza A (H1N1) Met het ’Global Influenza Programme’ beoogt de WHO bij wereldwijd grote aandacht getrokken van de publieks- te dragen aan het reduceren van de morbiditeit en morta- media in de zin van een dreigende ernstige pandemie liteit door de jaarlijkse seizoengriep en aan de voorberei- waar geen kruid tegen leek te zijn gewassen. De WHO ding op de volgende influenzapandemie. Wereldwijd coör- schatte dat twee miljard mensen zouden kunnen worden dineert zij activiteiten met betrekking tot influenza. Zij volgt geïnfecteerd. In de eerste berichten werd gesproken van de verspreiding van influenzavirusvarianten en adviseert een, in vergelijking met de jaarlijkse seizoengriep, sterk over de samenstelling van het vaccin voor de seizoengriep. verhoogde morbiditeit en mortaliteit met name bij jonge De laatste jaren heeft zij zich ook bezig gehouden met het gebu 2010; 44: 128
opstellen van een plan voor de bestrijding van een eventu- wordt gesproken als er ’een aanzienlijk aantal sterfgeval- ele influenzapandemie. De WHO laat zich bij haar activitei- len’ 9 is opgetreden, verwijderd. Met het schrappen van ten adviseren door deskundigen. Van verschillende kanten dit ernstcriterium is de definitie van pandemie duidelijk is gewezen op mogelijke belangen verstrengeling van deze verruimd.10 11 Op grond van deze ’geactualiseerde pande- miecriteria’12 heeft de WHO op 11 juni 2009 de Nieuwe ’European Scientific Working Group on Influenza’.
Influenza A (H1N1) tot pandemie uitgeroepen, circa zeven In 1999 werd, naar aanleiding van de uitbraak van de weken nadat de eerste infectie bekend was geworden. H5N1-vogelgriep in Hongkong, het eerste pandemieplan Op dat moment was, zoals de algemeen directeur van de van de WHO ontworpen. Het werd opgesteld door indivi- WHO toen nog eens benadrukte, het aantal sterfgevallen duele deskundigen en door de ’European Scientific Wor- wereldwijd gering.13 De WHO gaf bovendien aan dat het king Group on Influenza’ (ESWI), een groep die uitsluitend ’geen plotselinge of dramatische toename van het aantal wordt gefinancierd door farmaceutische bedrijven waar- of de ernst van de besmettingen had geconstateerd of onder de firma Roche. De ESWI heeft als doel ’de effecten verwachtte’. Ook was er geen sprake van een grensover- van epidemische en pandemische influenza op de Euro- schrijdende situatie met grote schade, zoals die bijvoor- pese populatie te verminderen door het identificeren van beeld in het Duitse pandemieplan was gedefinieerd.14 en het communiceren met belanghebbenden en door het De classificatie van de Nieuwe Influenza A (H1N1) als faciliteren van interacties tussen hen’.5 Anderen zijn van pandemie, en daarmee het geven van het startschot voor mening dat de ESWI als doel heeft het gebruik van ge- de productie van vaccins, was niet mogelijk geweest zonder neesmiddelen of vaccins tegen influenza te bevorderen.2 bovengenoemde herdefiniëring. De algemeen directeur van De ESWI treedt ook op als lobby. Zo wil zij bijvoorbeeld de WHO benadrukte echter dat ’verwijten dat de WHO de politici duidelijk maken dat antivirale middelen en griepvac- definitie heeft gewijzigd om deze (in het voordeel van de in- cins nuttig en veilig zijn, dat het onderzoek naar pandemie- dustrie) af te stemmen op minder ernstige gebeurtenissen, vaccins moet worden gestimuleerd en dat een strategie niet op feiten berusten’.13 Het huidige pandemieplan zou moet worden ontwikkeld om preventief anti virale middelen al in februari 2009 zijn voltooid, na een consultatieperiode op te slaan.6 Hoewel de WHO aangeeft de belangenver- van twee jaar, toen het H1N1-virus nog niet in zicht was.13 strengelingen van de ESWI-deelnemers te kennen, werden De uitgave van miljarden euro’s aan vaccins en geneesmid- hun namen in de pandemieplannen niet genoemd.2 De voor- delen gebeurde echter mede op grond van adviezen van zitter van de ESWI is al jarenlang influenza-adviseur van de mensen die daar direct of indirect belang bij konden heb- WHO. De ESWI claimt wetenschappelijk onafhankelijk te ben. Bij het besluit om de drempel voor het uitroepen van zijn, maar diverse leden hebben belangenverstrengelingen een pandemie te verlagen, had elke schijn van belangen- met producenten van vaccins en neuraminidaseremmers.2 verstrengeling moeten worden vermeden.
Neuraminidaseremmers. Aan het opstellen van de
Aan de uitwerking van de door de WHO opgestelde pandemieplannen pandemierichtlijnen van de WHO hebben auteurs van een namen deskundigen deel die belangenverstrengelingen hadden met door de firma Roche gesponsord onderzoek met oselta- fabrikanten die van de WHO-strategie in aanzienlijke mate hebben mivir meegewerkt.15 Dit onderzoek wordt in de pandemie- geprofiteerd. Deze belangenconflicten zijn bij de WHO bekend, maar werden pas na afloop van de pandemie openbaar gemaakt. Het uit- richtlijnen als het belangrijkste bewijs voor de werkzaam- sluiten van deskundigen met belangenverstrengelingen bij het ontwik- heid van oseltamivir aangehaald. Het artikel is met hulp kelen van WHO-richtlijnen en het betrachten van een controleerbare van ghostwriters tot stand gekomen.10 In de publicatie transparantie door naam en belangenvermelding, zouden wezenlijk bijdragen aan de geloofwaardigheid van de WHO.
dienden gunstige kernboodschappen over oseltamivir te worden opgenomen.10 ’Emergency Committee’. Het Emergency Committee
geeft actuele adviezen aan de WHO. De identiteit van de
deelnemers was tot voor kort buiten de WHO niet bekend
en daarmee ook niet hun mogelijke belangenverstren- gelingen.2 Hiermee beoogde men, volgens de WHO, de deelnemers te behoeden voor ongewenste beïnvloeding. De Gezondheidsraad (GR) geeft in haar advies van au- Als de pandemie voorbij is, zullen de namen van de deel- gustus 2009 over de vaccinatie tegen Nieuwe Influenza A nemers alsnog bekend worden gemaakt.7 Dat is inmid- (H1N1) aan dat zij zich heeft gebaseerd op eerdere door dels gebeurd en ook is de ’declaration of interests’ van de GR gegeven adviezen inzake influenza en pandemie de deelnemers op de website van de WHO geplaatst.8 en op adviezen van de WHO, de Amerikaanse ’Centers Zes van de 16 leden hebben belangenverstrengelingen for Disease Control’ (CDC) en op die van het Britse ’De- opgegeven, waarvan vier met fabrikanten van vaccins en partment of Health’.16 De minister van Volksgezondheid, neuraminidaseremmers. Van het in 2004 gepubliceerde Welzijn en Sport (VWS) heeft de adviezen van de GR in pandemieplan heeft de WHO na de publicatie nagelaten zijn geheel overgenomen. Het recent verschenen syste- de belangenverstrengelingen van de deelnemers, die er matische literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek wel degelijk waren,2 bekend te maken. ’De WHO betreurt over de werkzaamheid van influenzavaccins bij gezonde deze fout’, zo luidde de korte verklaring.7 volwassenen kon niet in het advies worden meegeno- Wijziging definitie van pandemie. In april 2009 heeft
men.17 Daarin wordt geconcludeerd dat het effect van de WHO de definitie van een pandemie gewijzigd en de influenzavaccinatie op de symptomen zeer bescheiden is passage met daarin de voorwaarde dat van een pandemie en dat er geen bewijs is dat vaccinatie een preventief ef- gebu 2010; 44: 129
fect heeft op het voorkomen van complicaties. In het ad- wel vrij precies worden geëvalueerd en tevens worden vies van de GR werd er op grond van de toen beschikbare vergeleken met een controlegroep die een placebo of de kennis vanuit gegaan dat twee vaccinaties nodig zouden standaardbehandeling ontvangt. In plaats van de normale zijn. De noodzaak van twee vaccinaties wordt niet door we- registratieonderzoeken hebben de in Nederland gevacci- tenschappelijke literatuur onderbouwd. Uit een brief van de neerde kinderen in feite een fase II-onderzoek doorlopen, minister van VWS aan de Tweede Kamer blijkt dat er in aangezien het vaccin niet was onderzocht bij kinderen 2009 voor de ontwikkeling van het pandemische influenza- jonger dan drie jaar en ook niet bij zwangeren. De volwas- vaccin eerst een modelvaccin was ontwikkeld op basis van senen doorliepen een verkort fase III-onderzoek. het H5N1-virus. Uit onderzoeken met dat modelvaccin zou Het verkorte fase III-onderzoek met het pandemische zijn gebleken dat twee vaccinaties noodzakelijk zijn om een vaccin bij volwassenen is uitgevoerd in de open Nederland- voldoende immunorespons op te wekken.18 In de brief staat se populatie en gefinancierd door de Nederlandse overheid. verder dat er op het moment van aankoop wereldwijd geen Ofschoon zowel het fase II- als het fase III-onderzoek goed vaccins beschikbaar waren die voor een éénmalige vacci- zijn verlopen, is deze gang van zaken vanuit het oogpunt natie zouden worden geregistreerd. Half november 2009 van veiligheid een ongewenste ontwikkeling. Als deze pro- beschikte de European Medicines Agency (EMA) echter cedure in de toekomst nogmaals moet worden toegepast, over aanwijzingen dat voor bepaalde leeftijdsgroepen één zal daarvoor een veel dringendere noodzaak moeten wor- dosis mogelijk voldoende zou zijn.18 De antilichaamconcen- den beargumenteerd en zullen er striktere eisen moeten traties die in de buitenlandse onderzoeken (zie paragraaf worden gesteld aan de kwaliteit van de adviezen en de be- werkzaamheid in deel I) werden bereikt na één vaccinatie, langeloosheid daarvan. Daarnaast zou de nieuwe definitie waren (theoretisch, want het betreft een surrogaatparame- van het begrip pandemie door de WHO moeten worden heroverwogen. Het ministerie van VWS heeft aan het Ne- De GR geeft in augustus 2009 aan dat het beloop van derlands Bijwerkingencentrum Lareb het verzoek gedaan de Nieuwe Influenza A (H1N1) vooralsnog relatief goed- deze versnelde procedure van vaccins te volgen en te con- aardig is. De ernst van de klinische verschijnselen is tot troleren. De vraag is aan de orde of dit een blijvende taak- dan toe ongeveer gelijk aan die bij de seizoengriep. Op verschuiving betreft en of dit zinvol en doelmatig is.
basis van onder meer deze gegevens raden deskundigen Betrokken instanties. Er zijn diverse instanties betrok-
vaccinatie van de gehele Nederlandse bevolking af, aldus ken bij de procedure die uiteindelijk leidt tot het vaccineren het advies van de GR.16 Dit advies wordt verder onder- van de bevolking bij een (dreigende) pandemie. De regis- bouwd door de gegevens uit Australië en Nieuw-Zeeland tratieautoriteiten, het College ter Beoordeling van Genees- die er niet op wijzen dat extra groepen een groter risico op middelen (CBG) en/of de EMA, bepalen of een genees- middel/vaccin tot de markt wordt toegelaten. De GR heeft in het geval van de pandemie een belangrijke rol gespeeld Foto. Noodvoorraden oseltamivir (met dank aan prof. dr T. Egberts).
bij de advisering van de regering over het vaccinatiepro-gramma.16 Met name de doelgroepen, de prioritering en de dosering zijn door de GR vastgesteld. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) voert het vaccina-tieprogramma uit en het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb let op de bijwerkingen. De betrokken instanties le-veren elk hun eigen bijdrage in de procedure. Achteraf valt ook in Nederland te constateren dat de scheiding van ver-antwoordelijkheden rondom beslissingen en uitvoering bij Verkort fase II- en III-onderzoek. In het artikel over
een gemelde pandemie beter kan. Het bleek soms dat des- de bijwerkingen van pandemische influenzavaccins in dit kundigen zitting hadden in commissies van meerdere in- nummer (Gebu 2010; 44: 121-124) komt naar voren dat stanties. Zo hadden leden van het CBG of het RIVM zitting het aantal en de ernst van deze bijwerkingen betrekkelijk in een commissie van de GR. Het RIVM kreeg formeel een gering waren. Deze conclusie werd ook in andere landen drievoudige taak, namelijk de uitvoering van het vaccinatie- getrokken. Een belangrijk aspect hierbij is de gevolgde programma, het adviseren van de regering en de registratie versnelde registratieprocedure. Vanwege de aard van de van de bijwerkingen (dit werd in de praktijk gedelegeerd aandoening kon de normale gang van zaken, waarbij fase I-, II-, III- en IV-onderzoeken (Gebu 2006; 40: 112-113) Ten slotte kan worden vastgesteld dat het melden van worden verricht voor het registreren van geneesmid- bijwerkingen door patiënten verantwoord is en blijkbaar delen en vaccins, niet worden gevolgd. In ’normaal’ fase II-onderzoek wordt een geneesmiddel of vaccin bij een beperkt aantal patiënten (200-500) met de desbetreffen-de aandoening onderzocht op werkzaamheid en bijwer- kingen. ’Normaal’ fase III-onderzoek vindt plaats bij een grote groep vrijwilligers, soms enkele duizenden. Door dit In een terugblik is het vrij eenvoudig vast te stellen
grote aantal deelnemers en de duur van een klinisch on- wat er goed en fout is gegaan bij het beoordelen
derzoek is het normale fase III-onderzoek zeer kostbaar. van de ernst en het verloop van de voorspelde pan-
Werkzaamheid, veiligheid en bijwerkingen kunnen dan demie van het Nieuwe Influenza A (H1N1)-virus en
gebu 2010; 44: 130
de keuze voor het al dan niet vaccineren of medica-
versnelde registratieprocedure van een influenzavac-
menteus behandelen van de bevolking. Er zijn ech-
cin in de toekomst nogmaals moet worden toegepast,
ter zoveel aanwijzingen voor ongewenste beïnvloe-
zal daarvoor een veel dringendere noodzaak moeten
ding van de gemaakte beleidskeuzen, die overigens
worden beargumenteerd en zullen er striktere eisen
vergelijkbaar is met de situatie bij andere richtlijnen
moeten worden gesteld aan de kwaliteit van de ad-
en adviezen, dat het wenselijk lijkt enkele algemene
viezen en de belangeloosheid daarvan.
conclusies te trekken.
In toenemende mate worden de gevaren van be-
De wijze waarop werd bericht over risico roept
langenverstrengelingen onderkend (Gebu 2009; 43:
vele vragen op. Het wordt niet bestreden dat het
121-122 en Gebu 2009; 43: 66) en worden maatrege-
moeilijk is om te berichten over een onzekere situ-
len genomen om de invloed hiervan op de ontwikke-
atie of over het conceptrisico in het geval van een
ling van onder meer richtlijnen te beperken (Gebu
pandemie. ’Het probleem is niet zozeer dat het be-
2009; 43: 109-110). In dit verband is het reëel te ei-
richten over onzekerheid moeilijk is, maar dat deze
sen dat deskundigen van wie belangen samenval-
onzekerheid niet werd gecommuniceerd. Er was
len met die van de industrie niet deelnemen aan de
geen wetenschappelijke basis voor de schatting
ontwikkeling van richtlijnen. Omdat er betrekkelijk
van de WHO dat er twee miljard mensen zouden
weinig echte deskundigen zijn, is het waarschijnlijk
worden geïnfecteerd en er was weinig bekend over
niet haalbaar te eisen dat alle deskundigen met con-
de werkzaamheid en bijwerkingen van de vaccins.
flicterende belangen volledig worden uitgesloten
De WHO hield vast aan die twee miljard geïnfec-
van discussies met de WHO.2 19 De uiteindelijke ver-
teerden, zelfs toen na het winterseizoen in Austra-
antwoordelijkheid voor aanbevelingen in richtlijnen
lië en Nieuw-Zeeland bleek dat de pandemie veel
dient echter niet in de handen van dergelijke perso-
minder mensen ziek maakte dan werd gedacht’.10
nen te worden gelegd (Gebu 2009; 43: 109-110). De
De kennis in 2009 over het verloop en de ernst van
maatregelen die de WHO heeft voorgesteld om ’de
de pandemie was vertekend ofwel gebiast en de
organisatie te beschermen tegen door commerciële
overheden en de WHO zijn uitgegaan van een worst-
belangen beïnvloede adviezen’ 7 wekken echter niet
casescenario. Bij het uitbreken van de pandemie op
de indruk dat hiermee het gesignaleerde probleem
het noordelijk halfrond waren er voldoende aanwij-
in de toekomst wordt voorkomen. Ook niet nu de
zingen dat de pandemie niet ernstig zou verlopen,
WHO deze, vanwege toenemende kritiek, stelt te
dat één vaccinatie voldoende was, dat er grote twij-
willen aanscherpen.20
fels over de werkzaamheid van oseltamivir waren en
Trefwoorden: Nieuwe Influenza A (H1N1), varkensgriep, pandemie, seizoen-
dat het middel, weliswaar zeldzame, maar ernstige
griep, neuraminidaseremmers, paracetamol, oseltamivir, zanamivir, pandemische bijwerkingen kon hebben. Het lijkt een verstandige
influenzavaccins, bijwerkingen, Focetria®, Pandemrix®, Celvapan® benadering om bij een dreigende pandemie uit te
Stofnaam
merknaam®
gaan van het ergste en te hopen op het beste. Bij het
inslaan van neuraminidaseremmers en bij de aan-
bevelingen voor de vaccinatie gaat het om politieke
beslissingen. Deze moeten worden aangestuurd en
onderbouwd door onafhankelijke wetenschappelijke
adviesorganen waarin geen plaats is voor zelfs ook
maar de schijn van belangenverstrengeling. Als de
Literatuurreferenties: deze zijn te vinden op de website www.geneesmidde-
lenbulletin.nl
geneesmiddelen bulletin
Alle prikbordartikelen worden gepubliceerd onder P . R . I . K . B . O . R . D
medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.
Opnieuw bezien
(Avandia¡) is in 2000 in de handel gebracht met de claim dat het het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij pa- Opnieuw bevestigd: verhoogd risico op myo-
tiënten met diabetes mellitus zou verminderen. In 2007 is cardinfarct en cardiovasculair overlijden door
met een meta-analyse aannemelijk gemaakt dat dit orale rosiglitazon
bloedglucoseverlagende middel het risico op myocardinfarct verhoogt (Gebu 2007; 41: 105-112). In gerandomiseerde Achtergrond. Het thiazolidinedionderivaat rosiglitazon
onderzoeken die daarna volgden, is dat verhoogde risico gebu 2010; 44: 131
meermalen bevestigd. Bij publicaties over rosiglitazon is re-cent gebleken dat financiële belangenverstrengelingen van aangezien aan het gebruik van rosiglitazon geen
de auteurs een sterke associatie vertonen met positieve uit- voordelen op harde eindpunten zijn verbonden.1
spraken over het middel (Gebu 2010; 44: 95-96). De regis- Voorts verhoogt het middel het risico op hartinfarc-
tratieautoriteiten hebben de indicatie van het middel steeds ten en zijn er voldoende alternatieven.
verder ingeperkt, maar het niet uit de handel genomen. De In de rubriek Registratienieuws van dit nummer
auteurs van bovengenoemde meta-analyse hebben recent (pag. 132) is aangegeven dat de recente gegevens
voor de Europese registratieautoriteit aanleiding
Methode. Er werd een systematisch literatuuroverzicht
waren de handelsvergunning van rosiglitazon te
samengesteld van gerandomiseerde onderzoeken met schorsen en voor de Amerikaanse om de indicatie
rosiglitazon met een duur van ten minste 24 weken, waarin verder in te perken.
gegevens over het effect op myocardinfarct en overlijden
1. Nissen SE, et al. Rosiglitazone revisited. Arch Intern Med 2010; 170: 1191-
door cardiovasculaire oorzaken waren opgenomen. De re- sultaten werden berekend op basis van een ’fixed-effects-model’. De onderzoekers analyseerden de uitkomsten met en zonder het ’Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outco-mes and Regulation of glykemia in Diabetes’ (RECORD)-onderzoek, aangezien dit onderzoek meerdere methodolo- Nieuwe onderzoeken
gische beperkingen kende die de betrouwbaarheid ervan in twijfel trokken (Gebu 2010; 44: 7-8).
Mortaliteit en primaire preventie met statinen
Resultaat. In totaal werden 56 onderzoeken met 35.531
bij hoogrisicopatiënten
personen opgenomen in de meta-analyse. De resultaten toonden dat behandeling met rosiglitazon het risico op Achtergrond. Statinen verminderen bij patiënten met
myocardinfarct significant verhoogde (odds ratio OR bekende coronaire hartziekten het risico op overlijden, on-1,28 [95%BI=1,02-1,63]), maar het risico op overlijden geacht de oorzaak. Het betreft hier secundaire preventie. door cardiovasculaire oorzaken niet. Als het RECORD- Onduidelijk is of statinen eenzelfde effect hebben bij men- onderzoek buiten beschouwing werd gelaten, werden sen zonder bekende hart- en vaataandoeningen (primaire overeenkomstige resultaten verkregen behoudens een preventie). In de tot nu toe hierover gepubliceerde meta-uitgesprokener risico op myocardinfarct (OR 1,36 [1,02- analysen waren steeds onderzoeken opgenomen met patiënten mét bekende cardiovasculaire aandoeningen. Conclusie onderzoekers. Ruim tien jaar na de intro-
Onderzoekers wilden vaststellen of statinen de mortaliteit, ductie van rosiglitazon op de markt, blijven de gerandomi- ongeacht de oorzaak, verminderen bij personen met een seerde onderzoeken een verhoogd risico op myocardin- intermediair of hoog risico zonder een voorgeschiedenis farct tonen, ofschoon niet voor cardiovasculair overlijden of overlijden ongeacht de oorzaak. De huidige bevindingen Methode. In de gegevensbestanden van Medline en van
suggereren een ongunstige balans van werkzaamheid en de Cochrane Collaboration werd gezocht naar gerando- miseerde en placebogecontroleerde onderzoeken waarin de werkzaamheid van statinen was onderzocht bij per-sonen zonder cardiovasculaire aandoeningen en waarin mortaliteit ongeacht de oorzaak één van de eindpunten was.1 Ook werd de serum-LDL-cholesterolconcentratie bij In 2007 heeft een adviescommissie van de Ameri-
aanvang van het onderzoek in de analyse betrokken. Van kaanse registratieautoriteit Food and Drug Admi-
gepubliceerde onderzoeken waarin ook patiënten met be- nistration (FDA) geconcludeerd dat rosiglitazon
kende cardiovasculaire aandoeningen waren opgenomen, het risico op myocardinfarct verhoogt (Gebu 2007;
werd aan de auteurs gevraagd de onderzoeksgegevens 41: 105-112). Er volgde geen advies om het middel
zonder deze patiënten te overhandigen.
van de markt te halen. In oktober 2007 is er in het
Resultaat. Er werden 11 onderzoeken gevonden die vol-
Geneesmiddelenbulletin voor gepleit om rosiglita-
deden aan de criteria. In totaal namen 65.229 patiënten zon niet meer voor te schrijven, en in januari 2008
(leeftijd 51-75 jr.) daaraan deel en zij werden gedurende heeft het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
gemiddeld 3,7 jaar gevolgd, overeenkomend met 244.000 geadviseerd het gebruik van rosiglitazon te stoppen
persoonsjaren. Het merendeel van de onderzoeken was (www.nhg.org). In 2009 heeft de ’American Diabetes
verricht in westerse landen. De mortaliteit liep in de af- Association’ en de ’European Association for the
zonderlijke onderzoeken uiteen van 2,7-27,2 per 1.000 Study of Diabetes’ aanbevolen het middel niet te
persoonsjaren. Tijdens de onderzoeksperiode overleden gebruiken. Rosiglitazon blijft echter in de handel en
2.793 patiënten, van wie 1.447 een placebo gebruikten men blijft het promoten. De huidige meta-analyse
en 1.346 een statine. De resultaten toonden dat statinen draagt wederom bij aan hernieuwde aandacht voor
in vergelijking met placebo geen statistisch significante rosiglitazon. De auteurs stellen vast dat het voor-
vermindering gaven van het risico op overlijden, ongeacht schrijven van rosiglitazon om de bloedglucosecon-
de oorzaak (relatief risico RR 0,91 [95%BI=0,83-1,01]). centratie te verlagen moeilijk is te rechtvaardigen,
Er was vrijwel geen statistische heterogeniteit tussen de gebu 2010; 44: 132
onderzoeken, hetgeen de kleine kans op een onterechte cines Agency (EMA) heeft de Europese Commissie ge- conclusie nog meer verkleint. Als twee onderzoeken, die adviseerd de handelsvergunningen voor rosiglitazonbe- ook patiënten met diabetes mellitus hadden ingesloten, vattende geneesmiddelen (Avandia®, Avandamet® en buiten de analysen werden gelaten, veranderden de uit- Avaglim®) te schorsen in Europa.1 Dit betekent dat deze komsten niet. De gemiddelde LDL-concentratie bij aan- middelen binnen enkele maanden niet meer beschikbaar vang van het onderzoek bedroeg 3,5 mmol/l. Aan het zullen zijn. Rosiglitazon is een oraal bloedglucoseverlagend einde van de onderzoeksperiode was deze gedaald naar geneesmiddel en behoort tot de groep van de thiazolidine- 2,4 mmol/l bij patiënten die een statine gebruikten, in ver- dionderivaten. Recente gegevens afkomstig uit onder gelijking met 3,5 mmol/l in de placebogroep. De grootte meer meta-analysen van gerandomiseerde onderzoeken, en het beloop van de serum-LDL-cholesterolconcentratie afzonderlijke gerandomiseerde onderzoeken, observatio- had geen relatie met het risico op overlijden. nele onderzoeken en artikelen in vakbladen (zie pag. 130- Conclusie onderzoekers. In deze meta-analyse werd
131 van dit nummer) bevestigen de eerdere aanwijzingen geen bewijs gevonden dat statinen een positief effect voor een verhoogd risico op hartaandoeningen. Op grond hebben op het verminderen van de mortaliteit, ongeacht van deze gegevens is de balans van werkzaamheid en de oorzaak, bij de primaire preventie van personen met risico’s voor rosiglitazonbevattende geneesmiddelen niet langer positief. Omdat het gebruik van rosiglitazon nu al is beperkt tot een specifieke patiëntengroep, wordt verdere inperking van het voorschrijven teneinde het cardiovascu- laire risico te verlagen niet meer mogelijk geacht.
De schorsing van de handelsvergunning blijft gehand- In Gebu 2007; 41: 52-53 is een meta-analyse naar de
haafd, tenzij de fabrikant overtuigende gegevens indient effecten van statinen op de primaire preventie van
waaruit blijkt dat er een patiëntengroep bestaat waarvoor cardiovasculaire aandoeningen beschreven.2 Toen
de klinische voordelen van rosiglitazonbevattende ge- waren zeven onderzoeken met in totaal 42.848 per-
neesmiddelen opwegen tegen de mogelijke nadelen.
sonen opgenomen. De resultaten toonden eveneens
De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug geen significant effect van statinen op het verminde-
Administration (FDA) heeft op grond van dezelfde recen- ren van de mortaliteit. Onderzoeken werden opge-
te gegevens besloten de indicatie van rosiglitazon in te nomen in de meta-analyse als minstens 80% van de
perken tot patiënten bij wie diabetes mellitus type 2 niet patiënten geen cardiovasculaire aandoening had.
met andere geneesmiddelen onder controle is te krijgen.2 De huidige meta-analyse toont geen voordeel van
Voorts moet de fabrikant een veiligheidsplan overleggen statinen bij de primaire preventie van cardiovascu-
waarmee de risico’s van het middel kunnen worden be- laire aandoeningen bij personen met een hoog ri-
perkt3 en moeten artsen patiënten uitgebreid mondeling sico. Voor de praktijk betekent dit ook dat van de
en schriftelijk informeren over de risico’s van rosiglitazon. primaire preventie bij personen met een lager risico
De FDA verwacht dat hiermee het gebruik van rosiglitazon geen voordeel is te verwachten ten aanzien van de
absolute kans op sterfte ongeacht de oorzaak. Dit
De EMA adviseert artsen dringend rosiglitazonbevat- sluit overigens niet uit dat er wel een gunstig effect
tende geneesmiddelen niet meer voor te schrijven en ie- is op hart- en vaatziekten en kwaliteit van leven,
dere patiënt die met rosiglitazon wordt behandeld om te maar dat betreft een andere onderzoeksvraag. Op-
zetten naar het middel dat het meest geschikt is voor de merkelijk is de afwezigheid van een relatie tussen
de hoogte en het verloop van de LDL-cholesterol-
concentratie en het risico op overlijden.
1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2010/
09/WC500097003.pdf. 2. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInforma-
Een beperking van deze meta-analyse is de be-
tion/ SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm226994.htm. 3. Woodcock J, et al.
perkte duur van de periode waarin de patiënten zijn
Regulatory action on rosiglitazone by the U.S. Food and Drug Administration. N Engl gevolgd. Er waren te weinig gegevens om analysen
in subgroepen te verrichten.
1. Ray KK, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention. Arch
Intern Med 2010; 170: 1024-1031. 2. Thavendiranathan P, et al. Primary prevention
of cardiovascular diseases with statin therapy. Arch Intern Med 2006; 166: 2307-
2313.
Registratienieuws
MEDEDELING
Schorsing handelsvergunning voor rosigli-
De abonnementsprijs van het Geneesmiddelenbulletin tazonbevattende geneesmiddelen vanwege
zal met ingang van 1 januari 2011 worden verhoogd met een verhoogd cardiovasculair risico
` 5,00 per jaar naar ` 44,00. De prijs van de opberg-banden (incl. verzendkosten) zal met ` 2,00 per stuk Het wetenschappelijke comité van de European Medi-

Source: http://www.rug.nl/staff/g.c.g.dehue/terugblikgrieppandemiegebu.pdf