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Klinische Arbeiten im Umfeld zu Soja und Isoflavonen aus den Jahren
2009-2010
Hintergrund
Im Mai 2009 fand in Mailand ein Symposium zur Anwendungssicherheit von Isoflavonen statt. Auf diesem Kongress wurde die aktuelle Datenlage zur Frage des Zusammenhangs von Isoflavonen und der Proliferation hormonsensitiver Gewebe beleuchtet. Das Ergebnis des Symposiums war eine positive Beurteilung: es wurde belegt, dass die tierexperimentellen Befunde aus dem Modell der ovarektomierten und xenotransplantierten athymischen Nacktmaus nicht auf den Menschen übertragbar sind, und dass die Beobachtungen aus der bislang einzigen klinischen Arbeit mit Hinweis auf potenzielle Risiken am Uterus (Unfer et al. 2004) weder nachvollziehbar noch im Einklang mit der umfassenden klinischen Datenlage sind. Seit diesem Symposium sind neue klinische Daten publiziert worden, welche zusätzliche Informationen zu den Fragen der hormonellen Sicherheit und des gesundheitlichen Nutzens der Isoflavone bieten. Die folgende Recherche deckt den Zeitraum von Januar 2009 bis 31. Dezember 2010 ab. In allen einschlägigen Arbeiten wurde entweder das Fehlen eines Risikos der Proliferation hormonsensitiver Gewebe unter dem Einfluss von Isoflavonen belegt, oder für verschiedene Krebsarten die Reduktion des Erkrankungsrisikos nachgewiesen. Die Originaldaten sind damit insbesondere für die Situation der Frau in den Wechseljahren und die Frage der Anwendungssicherheit für Brust und Uterus durchweg positiv. In der nachfolgenden Tabelle wurden auch die Untersuchungen an Männern mit Prostatabeschwerden aufgenommen, weil es sich um ein hormonsensitives Gewebe handelt, bei dem wie bei der Brust und dem Uterus der Frau ein estrogener Einfluss zu einer unerwünschten verstärkten Proliferation von Tumorzellen führen sollte. Wie bei Brust und Uterus wurde das Gegenteil beobachtet: ein protektiver Effekt unter dem Einfluss der Isoflavone. Die einzige kritische Studie, sie aber nicht in direktem Zusammenhang mit der vom BfR aufgeworfenen Fragestellung steht, ist eine Ernährungsstudie, die einen Zusammenhang zwischen erhöhter Genisteinzufuhr über die Nahrung und einer höheren Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Leberkrebs bei Frauen mit Virushepatitis fand (Kurahashi et al. 2009). Inwieweit hier tatsächlich ein kausaler Zusammenhang bestand, muss offen bleiben und erscheint auch wenig wahrscheinlich angesichts der vielfältigen Belege für eine Risikoreduktion verschiedenster Krebsarten wie Magenkrebs (Ko et al. 2010; Tong et al. 2010), Colorektalkarzinom (Akhter et al. 2009; Budhathoki et al. 2010; Rossi et al. 2010; Yan et al. 2010; Yang et al. 2009).  
Studien mit Relevanz für den Nutzen und das hormonelle Risiko bei postmenopausalen
Frauen
Für die Frage des Nutzens und des Risikos der Isoflavonzufuhr bei Frauen in den Wechseljahren sind insbesondere die folgenden Befunde relevant: • In 10 Studien an insgesamt 2511 postmenopausalen Frauen wurden Effekte auf vasomotorische Symptome gemessen. Die Supplemente umfassten Sojaextrakte mit 24-120 mg Isoflavonen (Cancelo Hidalgo und Castelo 2010; Carmignani et al. 2010; Chedraui et al. 2010; Ferrari 2009; Li et al. 2010b) sowie 10-30 mg isoliertes Equol (Aso 2010; Ishiwata et al. 2009) und 30-45 mg isoliertes Genistein (Battaglia et al. 2009; Evans et al. 2010). Eine Studie untersuchte Ernährungsgewohnheiten (Vitolins et al. 2010). Es wurden keine hormonellen Effekte an Brust oder Uterus beobachtet. Die Isoflavonzufuhr hatte keinen Einfluss auf die Spiegel der Sexualhormone. • Eine Studie zeigte keinen Einfluss einer isoflavonreichen Ernährung auf vasomotorischen Beschwerden von 4842 chinesische Brustkrebspatientinnen, deren Symptome durch die Medikation ausgelöst wurden (Dorjgochoo et al. 2010). Das Ausbleiben eines Effektes auf chemisch induzierte Hitzewallungen ist aber nicht auf den Effekt der Isoflavone gegen natürliche Hitzewallungen übertragbar. Zudem wurde auch in dieser Studie kein unerwünschter hormoneller Effekt beobachtet. • Neben der positiven Beeinflussung von Hitzewallungen geht die Zufuhr von Isoflavonen mit weiteren Nutzeffekten für die Frau in den Wechseljahren einher: - Isoflavone (100 mg als Extrakt) verbessern die Hautstruktur (Accorsi-Neto et al. - Isoflavone (80-100 mg/Tag) verbessern kognitive Funktionen (Gleason et al. 2009; - Mit der Dosis von 80 mg Isoflavonen/Tag werden wechseljahresbedingte Schlafstörungen verbessert (Hachul et al. 2010) Die Studiendauer dieser Arbeiten betrug bis zu sechs Monate. In keinem Fall wurden Hinweise auf hormonelle Risiken beobachtet. • Effekte auf Parameter der Herz-Kreislauf-Gesundheit wurden in Metaanalysen bestätigt. - Isoflavone haben einen günstigen Einfluss auf das Kapillarendothel (Beavers et al. - Mit isoflavonhaltigem Sojaprotein lässt sich eine Senkung von LDL erreichen - Hohe Sojazufuhr korreliert mit einem geringeren Schlaganfallrisiko einher (Liang - Tageszufuhrmengen von 25-375 mg Isoflavonen senken moderat den systolischen Spezifisch in den jüngsten klinischen Studien erneut nachgewiesen wurde ein moderater blutfettsenkender Effekt der Isoflavone bzw. von isoflavonhaltigem Sojaprotein (Borodin et al. 2009; Campbell et al. 2010; Tabibi et al. 2010a; Wong et al. 2010). Isoflavone einschließlich isoliertem Genistein verbessern auch Biomarker für die Entstehung von Arteriosklerose und Schlaganfall (Brandao et al. 2009; Imani et al. 2009; Marini et al. 2010). Isoflavonexposition (80-100 mg/Tag) geht ferner mit einer besseren Kontrolle des Körpergewichtes einher (Liu et al. 2010b; Llaneza et al. 2010a; Riesco et al. 2010). Die Anwendungsdauer in diesen Studien betrug bis zu drei Jahren, die Isoflavonexposition bis zu 100 mg/Tag. Es wurden in keinem Fall unerwünschte hormonelle Effekte beschrieben. • Studien mit einer Dauer von bis zu drei Jahren und Supplementierung von Isoflavonen in verschiedenen Formen wie Extrakte mit Isoflavonen (Alekel et al. 2010; Ishimi 2010; Wong et al. 2009) oder isoliertes Genistein (Atteritano et al. 2009) in Tagesdosen von 45-120 mg zeigten bescheiden positive Effekte auf den Knochenstoffwechsel, während in anderen Studien der Effekt auf die Knochenmineraldichte nicht eindeutig nachweisbar war (Kenny et al. 2009; Liu et al. 2009; Vupadhyayula et al. 2009). Die Langzeitexposition gegenüber durchschnittlich 56 mg Isoflavonalyka verbessert Marker für den Knochenstoffwechsel (Taku et al. 2010b). Insgesamt deuten diese Studien auf einen Zusatznutzen der Isoflavonexposition bei Frauen in der Menopause über die Verbesserung von Hitzewallungen hinaus. Allein in den Jahren 2009 und 2010 wurden in klinischen Studien zur Knocheneffekten 1.153 postmenopausale Frauen eingeschlossen (davon die Hälfte mit Isoflavonexposition). Hinweise auf hormonelle Risiken wurden nicht gefunden oder konnten sogar gezielt ausgeschlossen werden: z.B. wurde in einer Dreijahresstudie mit 80-120 mg Isoflavonen die Dicke des Endometriums als Sicherheitsparameter erfasst (Alekel et al. 2010). • In einer Studie wurde eine Reduktion des Risikos für die Entstehung einer chronisch- obstruktiven Lungenerkrankung bei Soja- und Isoflavonreicher Ernährung nachgewiesen (Hirayama et al. 2010). • Die Langzeitgabe von 54 mg isolierten Genisteins über drei Jahre hatte bei postmenopausalen Frauen keinen Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion (Bitto et al. 2010b). • Besondere Aufmerksamkeit war in den Studien der Jahre 2009-2010 der Frage des Zusammenhangs zwischen Isoflavonen und hormonell bedingten Krebsarten gewidmet worden: - Sojareiche Ernährung senkt unabhängig von der ethnischen Herkunft der Frau das Risiko für Brustkrebs und Fibroadenome der Brust (Cho et al. 2010; Dijkstra et al. 2010; Goodman et al. 2009; Iwasaki et al. 2009; Zhang et al. 2009), und verbessert die Prognose und Rückfallrate bei Brustkrebspatientinnen (Guha et al. 2009; Kang et al. 2010b; Zhang et al. 2010). - Isoflavone senken (bestätigt in einer Metaanalyse) auch das Risiko von Endometriumkarzinom und Eierstockkrebs (Myung et al. 2009; Rossi et al. 2010). - Hormonelle Effekte von Isoflavonen und eine Steigerung des Brustkrebsrisikos wurden in Studien explizit auch für die Langzeitgabe von Sojaextrakt ausgeschlossen (Kwack et al. 2009; Steinberg et al. 2010; Ward und Kuhnle 2010). - Isoflavone in Nahrung und als Supplemente (70-120 mg als Extrakt) haben keinen Einfluss auf die Brustgewebsdichte postmenopausaler Frauen (Hooper et al. 2010; Maskarinec et al. 2009; Palacios et al. 2010). - Zu den krebsprotektiven Mechanismen trägt die Verbesserung des Estronmetabolitenverhältnis 2:16α-Hydroxyestron bei (Fuhrman et al. 2009; Teas et al. 2009). - Ein negativer Einfluss auf das Endometrium konnte für isoliertes Genistein (54 mg/Tag) sowie in Langzeituntersuchungen über zwei und drei Jahre für Sojaextrakt mit bis zu 70 mg Isoflavonen explizit ausgeschlossen werden (Bitto et al. 2010a; Palacios et al. 2010; Steinberg et al. 2010). Seit dem Mailänder Symposium zur Sicherheit der Isoflavone hat sich die Datenlage weiter zu Gunsten der Isoflavone verbessert. Für ein hormonelles Risiko liegen keinerlei Hinweise vor, und im Gegenteil wurde die einzige bislang existierende klinische Studie mit potenziellen Hinweisen auf ein Risiko am Uterus (Unfer et al. 2004) durch neue Daten widerlegt. Quelle Studientyp
Studiendauer
Intervention Teilnehmer Studienziel
Ergebnisse
Vasomotorische Wechseljahresbeschwerden
Beschwerden, aber kein Einfluss auf klitorale Durchblutung, Hormonspiegel und Endometrium Nichtverwendern bzgl. Hitzewallungen. Responders aus der Burke-Studie sprachen nach wie vor auf Soja an (p < 0,001) die Beschwerden (Green Scale und Kupperman) mit Isoflavonen um 49,8 %. Vaginaltrockenheit -38,6 % mit Hormonen, -31,2 % mit Isoflavonen (Anzahl und Schweregrad). Kein Effekt auf Blutdruck und BMI Hitzewallungen, Greene Hitzewallungen. Kein Climacteric Scale, FSH, Gruppenunterschied E2, Endometriumsdicke für GCS, FSH, E2 und mit Placebo (41,2 vs. 29,3 %). Ähnlich für Schweregrad (Kupperman). Beste Befunde bei Adipositas Verbesserung von BMI und Reduktion von Hitzewallungen. Höhere Hormonspiegel bei prämenopausalen Frauen Durch Krebstherapie ausgelöste vasomotorische Symptome
(Dorjgochoo et Kohorten-Studie 36 Monate Weitere typische Symptome der Wechseljahre
(Accorsi-Neto Pilotstudie, offen 6 Monate auf Entzündungs-marker ↔, aber Hinweise auf Abfangen von Spitzen bei TNFα polysomnographisch gemessene Verbesserung des Schlafes vs. Placebo. Verringerung von Hitzewallungen 62 (31/31) Frauen Effekte auf atrophisches Verbesserung des beiden Gruppen, signifikant besser unter Genistein. Kein Hinweis auf verstärkte Proliferation Sojaextrakt mit 80 19 Frauen in der Einfluss auf kognitive Leichte, aber Kardiovaskuläre Effekte
günstigen Einfluss auf das Kapillarendothel (GSSH, SOD, Katalase, oxidativen Parameter Unterschiede bei Lipidperoxiden, Homocystein und Phosphat, aber Verbesserung der Blutgerinnung als Risikofaktor von Thrombosen Endothelfunktion (Flow Signifikanter Anstieg Isoflavonen bei Frauen mit niedrigen Ausgangswerten 374 Fälle und 464 Schlaganfallrisiko Höhere 15 g Sojaprotein + 180 Frauen in der Körpergewicht Leichter, 100 mg Isoflavone Blutzuckerwerten vs. 15 g Milchprotein Homocystein. Kein Einfluss auf HDL und Triglyzeride Isoflavone aus Sojaprotein hat einen ungünstigen Einfluss auf die Blutfette systolischem, aber nicht von diastolischem Blutdruck Blutzuckerkontrolle
100 mg Isoflavone Prädiabetes vs. Placebo 116 Frauen in der Insulinresistenz Signifikante Risiko für Diabetes Typ Bei übergewichtigen Frauen senkt eine höhere Isoflavonzufuhr das Diabetesrisiko möglicherweise aber isoliertes Genistein Knochengesundheit
Oberschenkelhals und Gesamtkörper. Nach Adjustierung auf Körperfett und Knochenstoffwechsel zeigen sich protektive Effekte mit 120 mg. Kein Einflus auf Endometrium Knochenmineraldichte, Besserer Effekt auf Isoflavonen, kein Unterschied mit Placebo 18 g Sojaprotein + 131 Frauen in der Knochendichte Kein vs. Sojaprotein + Placebo vs. Kontrollprotein + Isoflavone vs. Kontrollprotein + Placebo Einfluss auf Knochenmineraldichte. Für Dosen >80 mg positive Tendenz Knochenmineraldichte Isoflavonmischungen auf die Knochen-mineraldichte, aber isoliertes Genistein könnte positive Effekte haben Placebo moderate, aber signifikante Verbesserung von DPD. Wenig Einfluss auf BAP und Osteocalcin aber nicht an Oberschenkelhals und Hüfte 403 menopausale Knochenmineraldichte, 120 mg Isoflavone Sonstige Studien
Zufuhr korreliert mit höherer COPD-Inzidenz und schlechterer Lungenfunktion Brust- und Uteruskrebs
Genistein, 47% unter Progesteron und 12% unter Placebo (da 19% Verschlechterung und Anstieg der Endometriumsdicke). Genistein hatte keinen Einfluss auf Hormonspiegel das Brustkrebsrisiko (OR 0,36; 95 % CI 0,20-0,64). Beste protektive Effekte bei postmenopausalen Frauen (OR 0,08; 95 % CI 0,03-0,22). ER/PR-Status hatte keinen negativen Einfluss, aber besserer Schutz bei ER+/PR+ geringerem Risiko (Daidzein: OR 0,36; 95% CI 0,16-0,79; p < 0,001; Genistein: OR 0,39; 95 % CI 0,19-0,84; p = 0,010) Anteil von 2-OH- und geringerer Anteil von 16α-OH-Estron bei vermehrter Isoflavonzufuhr Isoflavonzufuhr ist bei postmenopausalen Frauen und Anwenderinnen von Tamoxifen assoziiert mit geringerer Rückfallrate Brustgewebsdichte von postmenopausalen Frauen. Ein leichter Anstieg bei prämenopausalen Frauen muss noch auf klinische Relevanz untersucht werden ihren besten Effekt bei postmenopausalen Frauen mit dem Genotyp rs4986938 Einfluss von Isoflavonen auf Mortalität (HR = 1,05, 95% CI 0,78-1,71 für >42,3 mg/Tag vs. < 15,2 mg/Tag, p = 0,87) Postmenopausal: Signifikante Reduktion des Wiederauftretens (HR = 0,67, 95% CI 0,54-0,85, p = 0,02). Ergebnisse unabhängig von ER/PR-Status und von Anastrozol-Behandlung Endometriumkrebs und zufuhr senkt das Eierstockkrebs Krebsrisiko (OR 0,61; 95% CI 0,53-0,72) für alle endokrin bedingten Krebsarten; 0,70 für Endometrium-krebs (95% CI 0,57-0,6) und 0,52 für Eier-stockkrebs (95% CI 0,42-0,66) (Palacios et al. Offen, prospektiv 3 Jahre Sojaextrakt mit 70 395 Frauen in der Endometriumsbiopsie, in 192 auswertbaren Biopsien. Keine signifikante Veränderung der Dicke des Endometriums und von Mammographien Colorektalkrebs (OR = 0,76) und Eierstockkrebs (OR = 0,51) Fall von Brustkrebs und ein Fall von ER(-) Endometriumkrebs und damit weniger als statistisch erwartet Isoflavonexposition haben eher ER(+)/PR(+) Brustkrebs und damit eine bessere Prognose mit geringerem Brustkrebsrisiko, unabhängig von Rezeptorstatus. Bester Schutz bei ER(+)/PR(+) und bei ER(-)/PR(-) Colorektalkarzinom
Karzinomrisikos durch Isoflavone, vor allem bei Frauen durch 816 Fälle und 815 Inzidenzrate von Isoflavonzufuhr geht bei postmenopausalen Frauen mit reduziertem Krebsrisiko einher (OR 0,68; 95% CI 0,33-1,40, p = 0,049) Frauen mit vermindertem Krebsrisiko assoziiert Isoflavonzufuhr reduziert das Krebsrisko, vor allem in postmenopausalen Frauen Andere Krebsarten
Chemotherapie Weniger Schmerzen und Diarrhö als Nebenwirkung der Strahlentherapie des Risikos für Magenkrebs mit Lebensmitteln auf Basis von Sojabohnen Prostatakrebs
Nebenwirkungen wie Harninkontinenz, erektile Dysfunktion oder gastrointestinale Nebenwirkungen 6 Monate db + 6 450 mg Genistein, 53 Patienten mit Isoflavonspiegeln mit PSA-Veränderungen Isoflavonausscheidung zwischen den Gruppen (!?). Bei Equolproduzenten war das Risiko für Prostatakrebs verringert Testosteron mit 60 mg, aber innerhalb der Norm? (Originaldaten liegen nicht vor). Kein Einfluss auf PSA und Ki-67 Beschwerden der Isoflavongruppe signifikant schlechter RCT = Randomisierte kontrollierte Studie db = doppelblind SP(-) = Isoflavonabgereichertes Sojaprotein SP(+) = Sojaprotein mit Isoflavonen XO = Cross-over Referenzen
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Source: http://www.holistic-med.ch/UserFiles/File/Downloads/klinische-studien-zu-soja.pdf