Snema.se

Myasthenia Gravis (MG)
Referensprogrammets författare

Riktlinjerna stöds av Swedish Neuromuscular Association (SNEMA) och är utarbetade av: Prof. Håkan Askmark, Akademiska sjukhuset Uppsala Prof. Fredrik Piehl, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Doc. Anders Svenningsson Norrlands Universitetssjukhus Umeå Innehåll

Referensprogrammets författare.2
Översikt om MG.4
Utredning.5
Behandling
Kolinesterashämmare.6
Kortikosteroider.7
Cytostatika och andra immunhämmande läkemedel.8
Immunglobulin iv (IVIG) och plasmaferes.8
Tymektomi.9
Myasten kris.9
Kolinerg kris.9
MG behandlingsalgoritm.10
Bilagor:
Bilaga 2- Edrofonium och istest.12 Bilaga 4- Schema för intravenös neostigmin vid myasten kris.14 Riktlinjer för utredning och behandling av myastenia gravis (MG)
MG är en kronisk autoimmun neurologisk sjukdom som i olika faser av sjukdomen kräver varierande insatser från sjukvården. Den medicinska behandlingen av MG har utvecklats under de senaste åren och det finns idag ett flertal behandlingar som kan övervägas vid olika kliniska situationer. Behandling och omhändertagande vid MG kräver neurologisk expertis och det är väsentligt att personer med denna diagnos snabbt och regelbundet kan få tillgång till specialiserad vård. För patienter som står på immunosuppressiv behandling rekommenderas klinisk kontroll med testning av uttröttbarhetssymptom två gånger per år (bilaga 1). Hos patienter med lindriga symptom utan immunosuppressiv behandling kan kontrollerna glesas ut. Uppföljningen är framförallt viktig under första fem åren efter sjukdomsdebuten. Det finns nu ett nationellt MG register (www.msreg.net) där uppföljning kan registreras (kontaktperson [email protected] eller [email protected]) MG karaktäriseras av abnorm uttröttbarhet, som ibland leder till övergående pares, i tvärstrimmig muskulatur som lindras av vila och kolinesterashämmare. Prevalensen är ca 15-20 per 100 000. MG förekommer i en tidigt debuterande form (early onset MG; EOMG) med stark kvinnlig dominans och i en sent debuterande form (late onset MG; LOMG) där könsskillnaderna har utjämnats. Därutöver finns en paraneoplastisk form där MG är associerad med ett benignt/malignt tymom. MG debuterar ofta med ögonsymptom. Hos vissa begränsas sjukdomen till ögonen, okulär MG, medan sjukdomen generaliseras hos en majoritet. Bulbära symptom i form av tal- och sväljsvårigheter samt nacksvaghet är vanligt förekommande, liksom svaghet i extremiteter. Symtomen kan vara asymmetriska eller begränsade till en viss muskelgrupp. Det är typiskt med symtomfluktuation snarare än stabila symptom. Vanligen försämras MG under dagen (dvs sämre under kvällen) eller från en dag till en annan. Symtomen försämras ofta vid infektioner. Symtomen är initialt oftast smygande och progredierar fluktuerande under veckor-månader. Infektion, emotionell stress, operation, graviditet samt vissa mediciner kan snabbt försämra tillståndet. Prognosen är oförutsägbar de första åren. Därefter brukar tillståndet stabiliseras, även om det förekommer att MG efter flera års lindriga symtom kan försämras markant. MG kan delas in efter vilka muskler som är drabbade (okulär, generaliserad), efter svårighetsgrad och efter förekomst eller avsaknad av antikroppar (seropostiv/seronegativ för AChR och MuSK antikroppar, se nedan). Utredning vid misstänkt MG
1) Kliniska uttröttningstester (vg se bilaga1)
2) Edrofoniumtest (”Tensilontest”; sensitivitet ca 60%) kan göras om patienten har tydliga objektivt verifierbara uttröttbarhetssymtom (t ex ptos). Först ges NaCl som kontroll. Två mg edrofonium ges därefter i.v som test-dos, efter två minuter ges ytterligare 8 mg. Obs! Kan inducera allvarlig bradyarytmi. Atropin och HLR utrustning ska finnas tillgängligt. Atropin 0,25-0,5 mg subkutant 15-20 minuter innan testet eller samma dos i.v. direkt i samband före testet kan ges för att förebygga muskarinerga boverkningar. Om man vill avstå från edrofonium test, kan man testa effekten av testdos Mestinon 60 mg (utvärderas efter 1 timme). Vid ptos kan också istest göras. Man placerar då krossad is i en engångshandske som läggs över ögonlocket i 2 minuter varvid ptosen skall minska minst 2 mm för att testet skall betraktas som positivt.  Acetylcholinreceptorantikroppar (AChR-ak) detekteras hos ca 85% av patienter
med generaliserad MG och i låg titer hos omkring hälften av patienter med okulär MG. Analys av AChR-ak görs bla av Karolinska Universitetssjukhuset (klinisk immunologi) och Wieslab (www.wieslab.se).  Muskelspecifikt tyrosinkinas antikroppar (MuSK-ak) finns hos ca 40-70% av
AChR-seronegativa patienter. Andelen MuSK-seropositiva patienter är lägre i nordisk befolkning jämfört med populationer på sydligare breddgrader, men bör alltid analyseras hos AChR-seronegativa patienter med generaliserade symptom. Patienter med MuSK-antikroppar karaktäriseras oftast av uttalade okulobulbära symptom. MuSK-ak analys görs bla av Karolinska Universitetssjukhuset och 4) Neurofysiologiska undersökningar görs för att objektivt verifiera påverkad neuromuskulär transmission och för att skilja ut myopatiska avvikelser och störningar i nervkonduktion. Remiss till närmaste EMG lab. Om patienten står på kolinesterasinhibitorer, t.ex Mestinon, skall medicineringen seponeras minst 12 eller  Repetitiv nervstimulering: Ytelektroder placeras över muskeln och motoriska nerver
stimuleras upprepade gånger. Reduktionen i amplitud av muskelsvaret mellan 1:a och 4:e svaret mäts, sk dekrement, och är patologiskt om detta överstiger 5 %. Sensitivitet ca 75% vid generaliserad MG. Vid okulär MG har omkring 50% avvikande fynd, vanligtvis i  Singel-Fiber elektromyografi (SFEMG): Analys av potentialer från två muskelfibrer
innerverade av samma axon, dvs samma motoriska enhet. Mätning av tidsmässig variabilitet i aktivering, sk “jitter”. Undersökningen omfattar oftast en extremitetsmuskel (tex m ext digiti minimi) och en ansiktsmuskel (tex m orbicularis oculi eller m frontalis). Sensitivitet ca 95-99% både vid generaliserad och okulär MG, men avvikelse är inte helt specifik för MG utan kan också ses vid t ex ALS, polymyositis och LEMS. Specificiteten för MG förutsätter således avsaknad av avvikelse i rutin-EMG. DT- thorax med frågeställningen tymom skall göras på alla patienter med diagnostiserad
Övriga blodprover: Blodstatus, med blod diff, leverstatus, kreatinin, Na, K, fT4, TSH.
Serum IgA, IgM och IgG nivåer samt FACS lymfocytprofil rekommenderas också vid misstanke om tymom (Goods syndrom; tymom med kombinerad hypogammaglobulinemi), men bör också övervägas inför insättning av immunosuppressiv behandling. Behandling:
Kolinesterashämmare:
Good practise point, klass 4 evidens Lätta- måttliga symtom. Symtomatisk behandling med pyridostigmin (Mestinon). Snabb halveringstid gör att flerdos, 3-6 ggr dagligen, krävs. Ofta start med 20 – 60 mg mg x 3, med snabb upptrappning till adekvat dos. Maxdos 120 mg x 6. Tabletterna tas under vaken tid. Biverkningarna är framför allt gastrointestinala och kan minimeras om medicineringen tas i samband med måltid eller med tillägg av antikolinergika som Egazil duretter 200 mg 2-3 x 2. Muskelfascikulationer och svettningar förekommer och är dosberoende. Ambenon (Mytelase 10mg; där 7,5 mg motsvarar 60 mg pyridostigmin), som har något långvarigare duration (5-8 timmar) än pyridostigmin (3-6 timmar), kan i vissa fall prövas i stället för pyridostigmin. Muskarinliknande biverkningar är mindre uttalade än för pyridostigmin, varför överdoseringssymtom relativt sett tidigare kan inkludera nikotinliknande biverkningar som muskelsvaghet. Neostigmin (2,5mg/ml) 0,5 mg iv eller 1,5 mg subkutant (motsvarar 60 mg pyridostigmin per os) per gång kan ges om patienten inte kan ta läkemedel per os. För att motverka gastrointestinala biverkningar kan atropin 0,25-0,5 mg ges subkutant ½ timme innan. OBS! Patienter med MuSK-antikroppar har vanligtvis sämre eller utebliven effekt av kolinesterashämmare och kan reagera med nikotinerga biverkningar (ökad muskeltrötthet och Kortikosteroider
Good practise point, evidensgrad 4 Behandling med steroider bör övervägas även vid måttliga myastena symtom för att möjliggöra lägre dosering av KE-hämmare samt minska risken för att utveckla myasten eller kolinerg kris. Initialt ges metylprednisolon (Solu-Medrol); 30 mg/kg kroppsvikt per dag under två på varandra följande dagar. Beroende av symptom kan behandlingen upprepas. Oftast insättes sedan perorala steroider i form av (Deltison/Prednisolon) upp till ca 1 mg/kg kroppsvikt. Man behåller denna dos till man ser en tydlig förbättring, varefter dosen trappas ner. Man bör pga av biverkningsrisken successivt komma ner i så låg dos som möjligt (10 mg/dag eller mindre efter 6 månader). Om patienten är fri från myastena symtom och har annan immunosupression som azathioprin så kan man pröva att sätta ut steroiderna helt efter Vid behandling med höga doser steroider ses ofta en tillfällig försämring av symptomen efter ett par dagar. Av detta skäl ska denna behandling ges inneliggande och med adekvat övervakning, som inkluderar regelbunden kontroll av kliniskt status inkl PEF. Vid PEF värde <30% av förväntat värde bör fortsatt övervakning ske på intensivvårdsavdelning, där respiratorvård snabbt kan initieras (allvarlig försämring vid MG kan komma snabbt och blodgasanalyser har begränsat värde för att bedöma andningssvikt vid MG). Som alternativ till Solu-Medrol, kan man, ffa om det bedöms föreligga risk för andningsvikt vid bara en ytterligare liten försämring, börja med Prednisolon 60 mg/dag. Man fortsätter sedan med denna dos tills en tydlig förbättring noteras och varefter dosen kan trappas ned. Samtidigt med att steroidebehandlingen påbörjas bör kalcium/D-vitamin sätta in tex Calcichew- D3 1x2 och magskyddande läkemedel som ranitidin eller omeprazol. Hos personer med ökad risk för osteoporos (t ex kvinnor med låg kroppsvikt, rökare) kan man överväga tillägg av bifosfonat från start. Bentäthetsmätning bör göras på alla som påbörjar per Cytostatika och andra immunhämmande läkemedel
Azathioprin, ciklosporin, cyklofosfamid, metotrexat, takrolimus: evidensgrad 2b; Mycofenolatmofetil:evidensgrad 3b; rituximab: evidensgrad 4. För att få en mer långsiktig immunsuppression inleds behandling med azathioprin (rekommendationsgrad A), så snart som möjligt efter behandlingsstarten med steroider. Om patienten kommer att tymektomeras avvaktar man med immunosuppressiva läkemedel tills Vid behandling med azathioprin, 2 – 2.5 mg/kg uppdelat på en eller två doser per dag (normalt 150 mg/d), krävs noggrann övervakning av blodbild och leverfunktion. Effekt kan förväntas tidigast efter 3 månader, men kan ibland dröja ända upp till ett år. Om ej azathioprin fungerar kan istället behandling med mykofenolatmofetil (CellCept) (vanligen 1gx2), ciklosporin (Sandimmun) (initialt 2-3 mg/kg/dag fördelat på två doser) eller metotrexat (från 7,5 till 20 mg/vecka) (rekommendationsgrad B) prövas. Effekten av mykofenolatmofetil och metotrexat dröjer ungefär lika länge som för azatioprin, medan effekten av ciklosporin brukar komma inom 3 månader. För full effekt kan det dröja ytterligare flera månader. De provtagningar som skall göras innan och under behandlingarna anges i bilaga 2. Under ciklosporinbehandlingen bör serumkoncentrationen vara ca 70 – 150 Om ovanstående behandlingar inte ger tillfredställande effekt eller ger oacceptabla biverkningar kan man överväga behandling med rituximab (Mabthera), tacrolimus (Prograf ) eller cyklofosfamid (Sendoxan) (rekommendationsgrad B) Immunglobulin iv (IVIG) och plasmaferes
Båda rekommendationsgrad A, evidensgrad 1b Om steroidbehandling är olämplig eller otillräcklig och symptomen är så uttalade att man inte kan invänta effekten av immunosuppressiva kan man ge behandling med IVIG 1g/kg totalt fördelat på två-tre dagar. Vid uttalade symptom kan även plasmaferes prövas, 3-5 Dessa två behandlingar är likvärdiga, men IVIG tolereras normalt bättre än plasmaferes. Ca 60 % av patienterna förbättras markant inom en vecka, men effekten är kortvarig, varför behandlingen bör kombineras med annan immunosuppressiv/immunmodulerande behandling. Tymektomi
Rekommendationsgrad B, evidensgrad 2-3. Tymektomi rekommenderas i regel vid generaliserad MG (rekommendationsgrad B) hos patienter under 60 år och bör göras hos alla patienter med tymom (rekommendationsgrad A) Faktorer som är associerade till god effekt på de myastena symtomen är kort sjukdomsduration, kvinnligt kön, tymushyperplasi och AChR-seropositivitet. Andelen patienter som uppvisar hyperplasi på PAD är betydligt lägre i åldersintervallet 40-60 år jämfört med yngre patienter, varför indikationen i denna åldersgrupp är mindre stark. Tymektomi rekommenderas i regel ej hos MuSK-seropositiva patienter. Patienten bör vara optimalt behandlad när tymektomin görs (adekvat dos kolinesterashämmare, ev tillägg av steroider eller IVIG) och man bör avvakta med insättning av immunosuppressiva tills efter operationen. Effekten av tymektomi är fördröjd 6-12 (24) Myasten kris
Respiratorisk svikt pga myasten svaghet i andningsmuskulaturen. Patienten skall läggas in på intensivvårdsavdelning för adekvat övervakning och ev respiratorbehandling. OBS! blodgaserna kan vara normala tills dess att patienten slutar andas. Medikamentell behandling: IVIG eller plasmaferes används för att så snabbt som möjligt vända förloppet. Högdos steroider skall sättas in omgående plus vanligen uppföljande immunmodulerande behandling. Om patienten redan står på kolinesterashämmare kan man pröva att ge edrofonium 10 mg iv för att se om patienten är undermedicinerad. Eftersom upptaget av Mestinon i tarmen kan vara nedsatt vid dessa tillstånd kan man erhålla en mer stabil effekt av KE-hämmare via Neostigmin som kontinuerlig infusion. Det brukar ej löna sig att ge högre pyridostigmindos än 800 mg/dag. Om patienten läggs i respirator kan man överväga att sänka kolinesterasbehandlingen om det föreligger problem med riklig Kolinerg kris
Överdosering av kolinesterashämmare kan medföra depolariserande blockering i den neuromuskulära synapsen med muskelsvaghet liknande den vid MG. Andra symtom som karaktäriserar kolinerg kris är fascikulationer, mios, ökat tårflöde, salivering, bronksekretion, buksmärtor, illamånde, kräkningar, diarré, svettning och bradykardi. Enklaste sättet att utröna om svagheten beror på kolinesterashämmare är att temporärt sätta ut denna behandling. Kolinerg kris är nästan alltid en konsekvens av att patienten är undermedicinerad vad gäller immunosuppression vilket lett till successivt ökande doser KE- hämmare, varför det oftast är indicerat med högdos steroider och annan immunomodulerande Riktlinjerna stöds av Swedish Neuromuscular Association (SNEMA) och är utarbetade 2013 av prof. Håkan Askmark, Akademiska sjukhuset Uppsala, prof. Fredrik Piehl, Karolinska Universitetssjukhuset Solna och doc. Anders Svenningsson Norrlands Universitetssjukhus Umeå Referenser:
Skeie G.O et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. European Dfaz-Manera J et al. Treatment strategies for myasthenia gravis. Expert opin. Pharmacother 2009;10(8):1329- Dfaz-Manera J et al. Treatment strategies for myasthenia gravis. an update. Expert opin. Pharmacother 2012
MG- behandlingsalgoritm
Uttröttningstest
1. Tal – be patienten säga sitt namn och sedan att räkna högt till hundra. Lyssna under tiden om dysartri eller nasalitet dyker upp. Be patienten säga sitt namn igen när han/hon räknat klart. 2. Ansiktsmotorik – be patienten vissla alternativt truta med munnen och sedan göra 20 grimaser. (omväxlande le stort och truta med munnen). Be patienten sedan åter vissla/truta med munnen och se om detta går sämre nu 3. Käkstyrka – be patienten bita ihop och se om det går att pressa ner underkäken. Be patienten sen att gapa stort 20 gånger. Direkt därefter testas åter om underkäken går att pressa ner. 4. Ögonmotorik och ptos – be patienten titta på ditt finger i 2 minuter. Fingret ska hållas cirka 30 cm ovanför patienten och så att han/hon måste titta lite uppåt. Be patienten att inte blinka. Notera om en ptos utvecklas och när det börjar och hur uttalad den blir efter 2 minuter. Patienten skall också ange när ett dubbelseende kommer och när det ökar. Man kan notera om ögonaxlarna devierar. När 2 minuter har gått kontrolleras ögonmotoriken i alla riktningar. 5. Nackstyrka – patienten skall ligga plant på en brits. Be patienten lyfta upp huvudet och försöka sätta hakan mot bröstkorgen. Försök pressa patientens huvud bakåt och be patienten hålla emot. Patienten skall sedan lägga ner huvudet på britsen och sedan göra 30 huvudlyft. Notera om amplituden på lyften minskar. Efter genomförda huvudlyft, be patienten hålla huvudet med hakan ner mot bröstkorgen igen och pröva kraften som tidigare. 6. Armstyrka – be patienten abducera båda armarna till 90o i axelleden. Kontrollera kraften i armarna. Be patienten göra 40 armlyft , så att händerna möts ovanför huvudet. Notera om amplituden sjunker. Kontrollera kraften efteråt. Ett alternativt sätt att göra denna del av testet är att be patienten abducera i axelleden som ovan och kontrollera kraften, därefter be patienten hålla kvar armarna i den positionen i 90 sekunder. Notera om armarna sjunker nedåt och kontrollera kraften efteråt. 7. Fingerstyrka – kontrollera kraften i handslag. Be patienten öppna och knyta handen 70 gånger. Notera om möjligheten att sträcka ut fingrarna minskar. 8. Benstyrka – patienten skall ligga ned. Be Patienten lyfta ena benet med sträckt knä till 60 o . Kontrollera kraften i benet. Be patienten lägga ner benet på britsen och sedan lyfta benet 35 ggr upp till 60 o . Notera om amplituden sjunker. Kontrollera om amplituden minskar. Kontrollera kraften i benet efteråt. 9. Andning – patienten får blåsa i en PEF mätare 3 gånger.
Edrofonium test

¤ Ge först Atropin 0,25 mg subcutant (Atropin, 0,5 mg/ml, 0,5 ml).
Vänta 15-20 minuter.
¤ Förklara för patienten att två olika substanser ska testas, men inte vilka.
¤ Därefter kontrollsubstans NaCl intravenöst, initialt 0,2 ml som ”testdos”, efter en minut
ytterligare 0,8 ml. Utvärdera effekt (med lämpligt valt uttröttningsprov beroende på utfall av
genomförda uttröttningsprover eller redan ”trött” muskel).
Efterfråga biverkningar ( tarmobehag, hjärtklappning)
¤ Ge sedan edrofonium analogt, dvs 2 mg (= 0,2 ml) testdos, efter 30-60 sekunder (om
testdosen inte gav obehag) ytterligare 8 mg (=0,8 ml). Utvärdera effekt på samma sätt som
ovan.
Isbitstest
Om patienten har ptos kan isbitstest utföras som ett alternativ/komplement till Edrofonium test. Om patienten har en ptos kan en isbit, inlindad i en gummihandske läggas på ögonlocket och ligga där i 2 min. Om testet är positivt kommer ögonlocket att åka upp när isbiten tas bort. Provtagningsrutiner


Imurel (azatioprin)
Före behandlingsstart HBs-Ag, anti-HBs, anti-HBc, samt utgångsvärden för Hb, LPK, TPK, ALAT Under pågående behandling: Hb, LPK, TPK, ALAT 1gång/vecka i 8 veckor, därefter 1
gång/månad
Sendoxan (cyklofosfamind), CellCept (mykofenolatmofetil):
Före behandlingsstart HBs-Ag, anti-HBs, anti-HBc, samt utgångsvärden för Hb, LPK,
neutrofiler, TPK, ALAT, Krea, U-sticka
Under pågående behandling:
1 gång/vecka i 1 månad, sedan månadsvis
Hb, LPK, neutrofiler, TPK,
ALAT, Krea, U-sticka
Sandimmun Neoral (ciklosporin):
Före behandlingsstart HBs-Ag, anti-HBs, anti-HBc Kolesterol, Hb, LPK, TPK, Krea, ALAT, neutrofiler, triglycerider, U-sticka BT Under pågående behandling: Var 14:e dag i 3 månader BT, Krea, LPK, TPK, Hb Dessutom var 6:e månad Hb, LPK, neutrofiler, Krea,
TPK, ALAT, U-sticka, BT
Mabthera (rituximab)
Före behandlingsstart SR, CRP, ALAT, Krea, U- sticka, tuberkulintest på särskild ordination HBs-Ag, anti-HBs, anti-HB Tabell för intravenös Neostigminbehandling vid myasten kris
Inj 0,5 mg Neostigmin iv =
60 mg Mestinon = 7,5 mg Mytelase = 15 mg Neostigmin per os Förbehandla alltid med 0,5 mg Atropin för att motverka kolinerga bieffekter av Neostigmin!
Neostigmin för 12 timmars infusion löses i 500 mL Nacl och ges med infusionspump. Lämplig startdos vid myasten kris är att först ge 0,5 mg iv som injektion och därefter starta dropp med hastighet 1 mg/12 tim.

Source: http://www.snema.se/_/dokument_files/MG%20va%CC%8Ardprogram.pdf