Thèse p quinault

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
FACULTE DE MEDECINE LYON GRANGE-BLANCHE
LES MEDECINS GENERALISTES PENSENT-ILS A LA CARENCE
EN VITAMINE D CHEZ LA FEMME JEUNE DOULOUREUSE ?
Présentée à l’Université Claude Bernard Lyon 1 et soutenue publiquement le 21 Octobre 2008 pour obtenir le grade de Docteur en Médecine REMERCIEMENTS

A la présidente du Jury,
Madame le Professeur Martine LAVILLE
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de ce Jury. Je vous remercie de l’attention que vous avez bien voulu porter à Veuillez recevoir l’expression de mon plus profond respect. Monsieur le Professeur Ambroise MARTIN
Je suis très honoré de votre présence dans ce jury. Soyez assuré de mes vifs remerciements et de ma parfaite considération. Madame le Professeur Marie-France LE GOAZIOU
Je vous remercie infiniment d’avoir accepté de diriger cette thèse. Vos conseils et votre grande disponibilité m’ont été précieux pour son Soyez assurée de ma profonde gratitude. Madame le Docteur Anne-Marie SCHOTT
Je suis très honoré de votre présence dans ce jury. Soyez assurée de ma sincère reconnaissance. A mes parents,
Merci pour votre soutien durant ces longues années d’études. Je n’en serai jamais arrivé là sans vous. Merci pour tout. A ma sœur,
Béa, sans toi non plus je n’en serai pas là. Merci. A mes grands parents,
Les valeurs humaines que vous m’avez transmises ont toujours été un guide précieux et me sont encore aujourd’hui indispensables. Merci. A Adrienne,
Si j’en suis là, c’est aussi grâce à toi. A Florent,
Ta présence et notre complicité me manquent. Merci pour ton soutien quotidien et indéfectible. TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
GENERALITES
2) Besoins et recommandations nutritionnels en vitamine D c) maladies auto-immunes et inflammatoires RESULTATS
C- Traitements et prises en charge proposés DISCUSSION
A- Limites de l’étude (participation médicale, critique du cas clinique) B- Connaissances des médecins quant à la vitamine D C- Difficultés du diagnostic d’hypovitaminose D D- Proposition pour un meilleur dépistage du déficit en vitamine D CONCLUSIONS
BIBLIOGRAPHIE
TABLE DES ABREVIATIONS

ACAN : anticorps antinucléaires.
ADN: acide désoxyribonucléique.
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.
ANAES : agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé.
ARN : acide ribonucléique.
ßHCG: hormone chorionique gonadotrope.
CPK : créatine phosphokinase.
CRP : protéine C reactive.
EPP: électrophorèse des protéines plasmatiques.
HBA1C : hémoglobine glycosylée.
HDL: high density lipoprotein.
HTA: hypertension artérielle.
IRM : imagerie par résonance magnétique.
NFP : numération formule plaquettes.
PTH: parathormone ou hormone parathyroïdenne.
RX : radiographies.
TG: triglycerides.
TSH : thyroïd stimulating hormone.
VDR: vitamin D receptor.

INTRODUCTION

Des études récentes [1,2,3,4,5,6,7] ont montré qu’il existe une carence « pandémique » en vitamine D, non seulement chez la personne âgée et l’enfant, mais aussi chez l’adulte jeune habituellement en bonne santé, notamment la femme en âge de procréer, ne concernant donc pas que les groupes à risques. Cette insuffisance en vitamine D est donc très répandue à tous les âges et sous toutes les Ce thème est malheureusement très peu abordé pendant le cursus des études médicales. Les médecins généralistes ne connaissent donc pas toujours cette carence en vitamine D, qui est pourtant présente sous nos latitudes et peut induire des défauts de minéralisation osseuse, rachitisme chez l’enfant, ostéomalacie chez l’adulte. Un déficit en vitamine D pourrait également être associé à un risque accru de certains cancers, pathologies autoimmunes (polyarthrite rhumatoide) et infectieuses, hypertension artérielle, diabète sucré, sclérose en L’hypovitaminose D, quelque soit son degré, bien que facilement identifiable (par une simple prise de sang) et traitable, n’est pas un diagnostic facile à faire, car elle peut être asymptomatique ou alors responsable de syndromes cliniques peu spécifiques, tels qu’une asthénie et des douleurs musculosquelettiques persistantes d’allure banale. Des efforts restent à faire dans le diagnostic et la prise en charge de cette pathologie qui peut rester longtemps non repérée par les médecins généralistes, entraînant la prescription de nombreux bilans paracliniques parfois invasifs et coûteux qui ne font que retarder le A quoi pensent les médecins généralistes devant un tableau clinique pourtant évocateur de carence en vitamine D ? Quelle est leur prise en charge, pensent-ils à cette pathologie ? Telles sont les principales questions auxquelles nous allons tâcher de répondre dans ce travail. GENERALITES

La vitamine D (liposoluble) doit être plus considérée comme une prohormone (stéroïde) plutôt qu’une vitamine. Elle fait partie du groupe des sécostéroïdes. Il existe 2 formes de vitamine D : la vitamine D2 ou ergocalciférol (dérivée de l’ergot de seigle) et la vitamine D3 ou cholécalciférol (isolée à partir d’huile de poisson). Ces 2 formes sont converties en leur principal métabolite actif : la 1,25-dihydroxyvitamineD, appelée Il y a 2 voies de synthèse de la vitamine D :[12] - endogène par la peau après exposition solaire, principale source de vitamine D. La peau peut la synthétiser à partir du 7-déshydrocholestérol sous l’effet de rayonnements UVB (longueur d’ondes entre 290 et 315 nm). Elle est transportée dans le sang par une protéine porteuse, la vitaminD-binding protein (DBP) jusqu’au foie où elle est hydroxylée pour former la 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] ou calcifédiol. Dans le rein, la 1α-hydroxylase transforme la 25(OH)D en 1,25-dihydroxy- vitamineD[1,25(OH)2D] ou calcitriol. Cette hydroxylation rénale est principalement régulée et stimulée par la parathormone (PTH), par une hypophosphatémie ou par de faibles apports La 1,25(OH)2D est le métabolite actif de la vitamine D. Elle agit via un récepteur cytosolique, le VDR (vitamin D receptor), présent dans de nombreux tissus (une trentaine) [13]. Son rôle le plus important est l’augmentation de l’absorption intestinale du calcium et du phosphore, et la promotion de la minéralisation osseuse. Cette synthèse est régulée par différents systèmes selon les besoins de l’organisme : - la PTH (parathormone ou hormone parathyroïdienne) qui entraîne une augmentation - la calcitonine qui stimule la synthèse de 1,25-OH²D et celle de PTH. - la calcémie et la phosphorémie qui ont une action de rétrocontrôle négatif (leur diminution ayant une action stimulante sur la synthèse de vitamine D) - le taux de 1,25OH²D circulant qui s’autorégule lui-même (un excès inhibant la production et l’activité de la 1α-hydroxylase). - d’autres hormones stimulent la production de 1,25OH²D (insuline, prolactine, La vitamine D synthétisée par la peau est mise en réserve au niveau du foie, des muscles et du La vitamine D aurait également des propriétés immunomodulatrices [14]. Le calcitriol, forme la plus active de vitamine D, est impliqué dans différents processus cellulaires tels que prolifération, différenciation et apoptose, et ce dans une grande variété de Des études in vitro ont montré un effet inhibiteur et anti-prolifératif de la vitamine D sur des cellules tumorales (en particulier pulmonaires). Des études animales ont également démontré in vivo la capacité de la vitamine D à agir contre les métastases et l’angiogénèse, suggérant donc que la vitamine D peut être une thérapeutique adjuvante de certains cancers, notamment Parmi les autres fonctions physiologiques de la vitamine D, citons les suivantes [7] : - augmentation de l’absorption intestinale (jejunum et iléon) du magnésium. - au niveau cardiovasculaire par l’intermédiaire du VDR: inhibition de la prolifération vasculaire musculaire lisse ; diminution des calcifications vasculaires ; régulation négative de cytokines pro-inflammatoires et régulation positive de cytokines anti- inflammatoires ; régulation négative du système rénine-angiotensine. - au niveau musculaire via le VDR : régulation du transport du calcium, de la synthèse protéique et de la cinétique des contractions musculaires. - au niveau cutané via le VDR : régulation de l’activité des kératinocytes. - au niveau des îlots pancréatiques, via le VDR : amélioration de la sensibilité à - au niveau de certains types de cellules tumorales, via le VDR : ralentissement de la croissance et augmentation de l’apoptose ; stabilisation de la structure chromosomiale - au niveau du système immunitaire : stimulation de l’expression de peptides anti- microbiens, stimulation de l’action des macrophages. - augmentation de la production de cathélicidines efficaces contre certaines Escherichia Coli, contre les Staphylococcus Aureus résistants à la méthicilline, les Pseudomonas 2) Besoins et recommandations nutritionnels en vitamine D.

Procédons tout d’abord à un rappel historique : le rachitisme, affection du jeune enfant
caractérisé par une mauvaise minéralisation du squelette et des déformations osseuses graves, était très répandu en Amérique du Nord et dans l’Europe de l’Ouest au début du siècle dernier, causé par une carence alimentaire. Après avoir constaté que l’ingestion d’huile de foie de morue pouvait prévenir cette maladie et que l’élément actif n’était pas la vitamine A, on donna le nom de vitamine D à ce facteur préventif. On observa également que la lumière ultraviolette artificielle ou solaire pouvait aussi prévenir le rachitisme. S’en suivit la découverte de l’ostéomalacie, pathologie osseuse déminéralisante répondant aussi à la
-1865 : le médecin Armand Trousseau recommande dans son manuel de médecine clinique la
consommation d'huile de foie de morue car elle possède un facteur antirachitique. Trousseau est également l'un des premiers, après le russe Sniadecki, à observer que l'exposition au soleil -1890 : le médecin anglais Palm, après une étude épidémiologique, conclut que le seul
dénominateur commun pour expliquer le rachitisme est le manque d'exposition au soleil. -1922 : McCollum découvre que l'huile de foie de morue conserve ses vertus antirachitiques
même après avoir détruit toute la vitamine A. Il existe donc un deuxième facteur liposoluble qu'il baptisa "vitamine dépositrice de calcium". -1924 : le docteur Harry Steenbock et le docteur Hess montrent que le rayonnement
ultraviolet peut induire un facteur antirachitique dans la nourriture et chez l'animal. -Fin des années 20 : il est clairement établi que le rachitisme peut être prévenu et guéri par
exposition directe au soleil, par irradiation aux ultraviolets, par consommation d'aliments -1932 : les cristaux de vitamine D2 pure sont isolés.
-1936 : les cristaux de vitamine D3 pure sont isolés à partir d'huile de foie de thon.
-1952 : le docteur Woodward réalise la première synthèse de vitamine D3 ce qui lui vaut le
-1964 : Norman détecte l'existence de 3 métabolites de la vitamine D. En 1971, il établit la
-Depuis 1980, des récepteurs des dérivés de la vitamine D ont été découverts dans les cellules
Contrairement aux autres vitamines, la vitamine D n’est pas présente naturellement dans la majorité des aliments habituels que nous consommons. On la retrouve principalement dans les aliments suivants : huile de foie de morue, de flétan, poissons gras (sardine, saumon, hareng) quelque soit leur mode de préparation, et le jaune d’œuf. De très faibles concentrations de vitamine D sont également présentes dans les viandes, abats, champignons. On la retrouve aussi dans certains laits et produits laitiers enrichis ainsi que dans divers médications à base de magnésium ( Magalite®).
Les principales sources en vitamine D peuvent être ainsi résumées [7] :
- exposition solaire : 10 à 15 minutes équivaudrait à 20 000 UI (500µg) de vitamine D - poissons gras, huile de poisson (morue, flétan) : l’huile de foie de morue a la plus - aliments enrichis : lait, lait de soja, céréales, jus d’orange. La principale source de vitamine D et le meilleur moyen d’augmenter les taux sanguins de vitamine D sont l’exposition solaire [7] : environ 10 à 15 minutes d’exposition solaire journalière au niveau des mains et des bras suffisent pour satisfaire les besoins quotidiens de En France, la synthèse cutanée de vitamine D est maximale en juin, juillet et août, et faible La dose de rayonnements UVB reçus au niveau de la peau dépend de l’intensité et de la durée d’exposition directe. Certains facteurs limitants existent, tels que la pigmentation cutanée, les écrans solaires, les vêtements. D’autres facteurs interviennent : la latitude, la saison, les conditions atmosphériques, et bien sûr le temps passé à l’extérieur. La vitamine D dans l’alimentation est en quantité insuffisante même dans les aliments
Tableau 1 : teneur en µg/100g de vitamine D des aliments.
Aliments
Teneur en µg/100g
En l’état actuel de nos connaissances, il n’existe pas de consensus au niveau international quant aux différents seuils qui établissent les différents niveaux d’hypovitaminose D. Il existe ainsi une grande variabilité selon les auteurs. On peut cependant retenir les chiffres suivants : Les normes des laboratoires sur la région lyonnaise (Mérieux) sont : 75 à 200 nmol/l soit 30 à La méthode de référence pour évaluer le statut vitaminique D est la mesure de la 25-hydroxy- vitamine D sérique. Son niveau circulant reflète la quantité de vitamine D d’origine endogène synthétisée après exposition cutanée et l’apport nutritionnel en vitamine D. Mais la véritable définition de l’hypovitaminose D correspond au plus juste à la concentration de 25(OH)D en dessous de laquelle, chez des sujets en bonne santé, la parathormone (PTH) augmente de façon significative. Il devient donc de plus en plus recommandé de doser également la PTH pour estimer la réalité d’une insuffisance en vitamine D. Cette augmentation correspond au mécanisme de compensation de l’organisme pour maintenir une calcémie et une phosphorémie dans les limites de la normale, en augmentant la résorption osseuse par la stimulation des ostéoclastes. Le déficit, modéré ou a fortiori sévère en vitamine D, peut conduire à plus ou moins long terme au rachitisme chez l’enfant et à l’ostéomalacie chez l’adulte [17] d’autant plus si s’y associe une insuffisance d’apports calciques. L’hypovitaminose D chronique a des effets néfastes sur l’os (ostéomalacie) et les muscles (myopathie proximale), y compris chez l’adulte jeune homme ou femme par ailleurs en bonne santé : elle provoque une fragilisation de l’os, qui aboutira à plus ou moins long terme à une ostéoporose, le tout augmentant le risque de fractures.[18] Facteurs de risques d’hypovitaminose D [7] : - Type de peau : les peaux noires (qui nécessitent jusqu’à 5 fois plus de temps d’exposition solaire pour une même délivrance de vitamine D par rapport à une peau - Saison, latitude, angle du soleil : les populations vivant sous une latitude plus haute que le 37ème parallèle ne peuvent recevoir de quantités suffisantes d’UVB du soleil - Utilisation continue de crèmes solaires (à contre balancer avec le risque de tumeurs cutanées en cas de non-utilisation de celles-ci). - Période du jour : les UVB sont à leur maximum d’intensité de 10h à 14h. - Port de vêtements couvrants pour raisons culturelles ou religieuses. - Régime végétarien strict et absence de lait dans l’alimentation. - L’obésité : séquestration de vitamine D dans le tissu adipeux, moindre activité en extérieur. Taux de HDL plus bas et TG + hauts chez les patients obèses déficitaires en - L’âge : la conversion au niveau cutané du 7-déhydrocholesterol est considérablement diminuée chez le sujet âgé. La capacité de synthèse de vitamine D après exposition solaire est diminuée de 75% par rapport à un sujet jeune. L’intolérance au lactose relative à l’âge, l’immobilité et l’insuffisance rénale sont aussi un facteur de risque - Pathologies associées : syndromes de malabsorption (maladie de Crohn, syndrome de Whipple, mucoviscidose, diarrhées chroniques, hépatopathies). - Médicaments perturbant l’activation de la vitamine D ou augmentant sa clairance : phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, cimétidine, thiazides, lithium. - Médicaments perturbant l’absorption de la vitamine D : huiles minérales laxatives, substituts de graisses, orlistat (Xenical®), cholestyramine (Questran®) - Perturbations du métabolisme de la vitamine D chez certaines populations indo- asiatiques ayant une augmentation de l’activité de la 24-hydroxylase. Les signes cliniques sont les suivants : - Douleurs osseuses symétriques, non articulaires, d’installation insidieuse et d’horaire mécanique, initialement pelvi-crurales, puis s’étendant au niveau thoracique, scapulaire, rachidien et touchant enfin les membres. - Douleurs musculaires à type de pesanteur avec faiblesse musculaire pouvant conduire à une impotence fonctionnelle, avec par exemple difficultés à se lever d’une chaise. Le mécanisme de la faiblesse musculaire n’est à ce jour pas complètement compris. La distribution de cette faiblesse musculaire est principalement proximale et de sévérité variable [20]. On parle de sarcopénie chez le sujet âgé. - Troubles de la marche d’installation progressive, allant de la simple difficulté de la marche à l’utilisation nécessaire d’une canne. A noter qu’il n’existe aucun déficit L’ensemble de ces symptômes peut être présent jusqu’à plusieurs années avant que le diagnostic ne soit évoqué ce qui n’est pas sans répercussions sur la vie psychosociale des En cas de carence très profonde, l’évolution peut se faire vers l’ostéomalacie, rarissime dans L’ostéomalacie, dont le diagnostic formel histologique se fait après biopsie osseuse, correspond à un défaut de minéralisation du tissu ostéoïde ; elle se manifeste cliniquement par des douleurs osseuses diffuses (bassin, rachis, côtes, omoplates) liées à des fissures de Looser-Milkmann, une myopathie proximale avec démarche dandinante, une altération de l’état général, et sur le plan biologique par une hypocalcémie et une hypophosphorémie, associées à une élévation importante des phosphatases alcalines sériques. La 1,25-dihydroxyvitamine D exerce également d’autres activités biologiques observées in vitro et in vivo dont la physiologie reste encore à étudier et à préciser, ce qui laisse entrevoir d’autres conséquences encore méconnues d’une carence en vitamine D. Différentes études réalisées à propos des conséquences de la carence en vitamine D sur l’organisme, mettent en évidence l’immense champ d’action de cette vitamine, et son rôle potentiel dans la physiopathologie de différentes affections. La vitamine D agit non seulement en tant que vitamine liposoluble mais aussi en tant qu’hormone et régulateur de l’expression du génome, par l’intermédiaire de son récepteur VDR. Une étude canadienne descriptive [21] a mis en évidence l’existence d’une corrélation entre l’hypovitaminose D maternelle et l’hypovitaminose D fœtale et ses conséquences néonatales : hypocalcémie, rachitisme, retard de croissance ainsi qu’une durée du travail allongée. D’autres études [7,22,23] tendent à montrer une relation entre hypovitaminose D et diabète gestationnel, HTA gravidique, et petit poids de naissance. Ces études permettent d’insister sur l’importance de veiller à une supplémentation à titre préventif chez toutes les femmes en âge de procréer a fortiori celles qui appartiennent à un Il existe peu d’études ayant étudié l’éventuelle corrélation entre taux de vitamine D et risque Une équipe californienne [24] semble mettre en évidence dans les populations afro- américaines une relation entre une carence en vitamine D et une susceptibilité plus grande de développer la tuberculose, en raison d’une incapacité d’expression de l’ARN messager des Une autre étude britannique [25] montre l’association chez de jeunes enfants de moins de 5 ans d’origine indienne entre hypovitaminose D et risque accru d’infections aigües des voies Une autre étude nord-américaine [26] a étudié la relation entre supplémentation en vitamine D et moindre incidence de grippe, mais là encore d’autres travaux sont nécessaires pour c. Maladies auto-immunes et inflammatoires Plusieurs articles étrangers [10,27,28,29] évoquent l’hypovitaminose D comme potentiel facteur étiologique de pathologies autoimmunes (diabète de type 1, sclérose en plaques, Dans un article canadien [7] est évoquée la relation entre le fait de vivre sous une latitude supérieure à la 37ème et l’augmentation du risque de développer une sclérose en plaques et/ou une polyarthrite rhumatoïde. Une supplémentation en vitamine D réduirait alors le risque de développer ces pathologies, en particulier la polyarthrite rhumatoïde. Une étude nord-américaine [30] a étudié l’association entre les taux sanguins de vitamine D et le risque cardiovasculaire chez plus de 7100 hommes et 7900 femmes de plus de 20 ans. Il a été retrouvé un taux moyen de vitamine D de 30 ng/ml soit 75 nmol/l. Les taux les plus bas l’ont été chez les femmes, les personnes de plus de 60 ans, ainsi que chez les patients obèses, hypertendus, diabétiques. La prévalence de l’HTA, du diabète sucré, de l’obésité et d’un taux de triglycérides élevé était significativement plus élevée chez les patients aux plus faibles taux de vitamine D. Cependant d’autres études seraient nécessaires pour évaluer un éventuel bénéfice direct d’une supplémentation en vitamine D sur les facteurs de risque Une autre étude nord-américaine [31] a évalué le taux de vitamine D chez les enfants et adolescents obèses âgés de 7 à 18 ans : plus de la moitié d’entre eux ont un taux sanguin de vitamine D inférieur à 20 ng/ml (50 nmo/l), et ce quelque soit le sexe. De plus, le taux de vitamine D est apparu inversement corrélé à l’indice de masse corporelle, et positivement Un article américain [11] semblerait montrer qu’un déficit en vitamine D peut contribuer au développement de pathologies cardiovasculaires, en particulier en association avec un diabète et/ou une HTA mais d’autres études sont nécessaires pour déterminer si la vitamine D a des effets bénéfiques sur la mortalité cardiovasculaire. Dans un article néozélandais [32] est décrite une étude ayant évalué le taux de vitamine D dans un échantillon représentatif de 12644 nord américains de plus de 20 ans entre 1988 et 1994 : il est décrit que le taux de vitamine D est inversement corrélé à la tension artérielle, a fortiori chez les sujets de plus de 50 ans. Dans un article canadien [7] sont décrits les observations suivantes : une élévation du taux sanguin de vitamine D peut supprimer l’expression et diminuer le taux sanguin de rénine chez des animaux ce qui aboutit à une régulation négative du système rénine-angiotensine. Une supplémentation en vitamine D et calcium entraînerait une diminution de la pression artérielle systolique et de la fréquence cardiaque. De faibles taux sanguins pourraient contribuer à la survenue d’insuffisance cardiaque congestive. Cependant, d’autres essais sont nécessaires pour affirmer que la morbi-mortalité cardiovasculaire peut être diminuée grâce à des apports optimaux de vitamine D. Il existe un risque de résistance à l’insuline en cas d’hypovitaminose D [33]. Un article espagnol récent [9] explique que l’hypovitaminose D pourrait prédisposer à l’intolérance au glucose, altérer la sécrétion d’insuline et aboutir à un diabète de type 2. La correction des taux de vitamine D améliore la sécrétion d’insuline et la glycémie chez les patients diabétiques ayant une hypovitaminose D connue. Ceci étant entre autres dû à la présence de récepteurs (VDR) et de la protéine porteuse de la vitamine D (DBP) dans le tissu pancréatique. La relation entre vitamine D et diabète n’aurait pas lieu uniquement via la régulation de la calcémie sur la sécrétion d’insuline mais aussi par une action directe sur les Ces faits sont confirmés par des endocrinologues brésiliens pour qui le déficit en vitamine D largement répandu même dans les basses latitudes, est associé à une augmentation du risque d’apparition de diabète sucré de type 1 et 2 [17]. Selon cet article nord-américain [34], une théorie émerge selon laquelle plus de 17 types différents de cancers ont de fortes chances d’être sensibles à la vitamine D. Il décrit également qu’une méta-analyse aurait conclu qu’une supplémentation de 1000 UI (25µg) par jour de vitamine D était associée à une réduction de 50% de l’incidence du cancer colorectal. Toujours dans ce même article est estimée la baisse de mortalité par cancer (tous types confondus) liée à une supplémentation identique en vitamine D : cette baisse serait de 7% pour les hommes et 9% pour les femmes aux USA, et respectivement 14 % et 20% en Europe de l’Ouest en dessous de 59° de latitude. La vitamine D possède in vitro des effets antiprolifératifs tumoraux, notamment sur le sein, le Un déficit en vitamine D serait associé à une augmentation du risque de cancer du colon et de Dans une autre étude [35], serait démontré un rôle préventif de la vitamine D sur la survenue de certains cancers, en particulier les cancers du sein, de l’ovaire, du colon et de la prostate. Il semblerait exister un rôle préventif de la vitamine D sur la survenue du cancer du sein [36, 13] : une ingestion quotidienne de 2000 UI (50µg) de vitamine D accompagnée d’une légère exposition solaire d’environ 10 mn par jour semblerait associée à une réduction de 50% de Concernant toujours le cancer du sein, il a été démontré [37] in vitro que la vitamine D exerce une régulation négative sur la croissance des cellules épithéliales des glandes mammaires ; de même, chez les rongeurs, la supplémentation en vitamine D diminuerait l’incidence de A contrario, une étude prospective américaine [38] portant sur 16818 participants âgés de 17 ans et plus, n’a pas mis en évidence d’association entre le niveau de vitamine D et la mortalité globale par cancer, quelque soit l’âge, le sexe, l’origine ethnique en particulier hispanique. Cependant, concernant le cancer colorectal, il pourrait exister une baisse significative de la mortalité pour des taux de vitamine D supérieurs ou égaux à 80 nmol/l. Une équipe norvégienne [15] estime qu’un haut niveau sanguin de vitamine D induit par l’exposition solaire peut être un avantage pronostique dans certains cancers pulmonaires, Une relation aurait été établie entre déficit en vitamine D et augmentation du risque de Les recherches sur les différents rôles et l’intérêt de la vitamine D dans le traitement des pathologies cancéreuses méritent donc d’être intensifiées, comme cela en a été discuté lors du National Cancer Institue Workshop en 2007. Différents produits sont commercialisés, sachant que la vitamine D non associée doit être - Zymad 300 UI : flacon de 10 ml soit 333 gouttes à 300 UI par goutte. - Zymad en ampoules de 80000 et 200000 UI. - Vitamine D3 B.O.N en ampoules de 200000 UI. - Sterogyl gouttes, flacon de 20 ml soit 1000 gouttes à 400 UI par goutte. - Sterogyl 15 H ou A : ampoules à 600000 UI. - Uvesterol D, flacon de 20ml à 1500 UI/ml. Dérivés hydroxylés : ne doivent pas être utilisés à la place de la vitamine D dans ses indications habituelles mais réservés à des cas précis et sous surveillance stricte. - Dédrogyl : 25OH D3 ou calcifédiol, flacon de 300 gouttes à 5µg par goutte. - Rocaltrol : calcitriol ou 1-25(OH)2D3, capsules à 0,25 µg. - Un-Alfa : alfacalcidol ou 1α(OH)D 3 capsules à 0,25, 0,50 ou 1µg. Les rares contre-indications à un traitement par vitamine D sont : l’hypercalcémie, la lithiase urinaire calcique, l’hypercalciurie (chez l’adulte >7,5mmol/24heures, chez l’enfant > 0,125mmol/kg/24heures), l’immobilisation prolongée (pour les fortes doses) et l’hypersensibilité connue à la vitamine D (exceptionnelle). Le traitement préventif de la carence en vitamine D est indispensable chez l’enfant par dose quotidienne de 30µg (1200 UI) ou par dose de charge de 2000µg (80000 UI) tous les 3 mois jusqu’à l’âge de 24 mois ; ceci concerne le nourrisson nourri au sein ou qui ne boit pas de lait supplémenté en vitamine. Cette prévention est valable aussi en automne et hiver chez l’enfant Pour les femmes ménopausées et les personnes âgées, la prévention n’est que fortement conseillée, sans caractère obligatoire, et ce quelque soit le sexe. Elle est souvent associée à Pour ce qui est de la population adulte jeune, aucune recommandation officielle de l’ANAES En 1997, la “Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine of the US National Academy of Sciences” [40] proposait les consignes suivantes d’apport exogène en vitamine D - 5 µg chez la population âgée de 0 à 50 ans. De son côté, les recommandations de la « Canadian Paediatric Society » et de la « Canadian Osteoporosis Society » concernant la dose adequate de vitamine D à administrer quotidiennement sont les suivantes [7] : Tableau 2 : recommandations canadiennes quant à la quantité de vitamine D conseillée
quotidiennement selon l’âge.
Il n’existe pas de recommandations officielles quant à la correction d’une hypovitaminose D en dehors du contexte de rachitisme ou d’ostéomalacie. Les seules indications en traitement curatif par vitamine D sont le rachitisme et l’ostéomalacie, pour lesquelles le traitement curatif devra être suivi d’un traitement Concernant l’ostéomalacie, le traitement curatif (200000 à 600000 UI en une seule fois, ou 4000 à 20000 UI/jour) se fait jusqu’à disparition des douleurs et normalisation de la calcémie Chez cette patiente de 57 ans [20], au diagnostic d’hypovitaminose D révélée par un tableau de douleurs et faiblesse musculaires, un traitement par ergocalciferol à la dose quotidienne de 50000 UI soit 1250 µg a été institué. Une fois le taux de vitamine D redevenu normal (environ 2 mois), l’amélioration de la force musculaire s’est faite sur 6 mois [20]. Chez cette autre patiente de 37 ans [41], dont l’hypovitaminose D avait été révélée par des douleurs musculaires ayant débuté un an auparavant, associées à une apparition progressive de faiblesse musculaire et d’asthénie générale, un traitement par vitamine D2 à la dose hebdomadaire de 50000 UI soit 1250 µg/semaine à été institué durant 6 mois, au bout desquels sa force musculaire s’est améliorée. Un surdosage en vitamine D peut avoir comme conséquences cliniques [13] : nausées, perte d’appétit, constipation, vertiges, troubles du comportement, calculs rénaux. Il ne semble pas exister de cas connus d’hypercalcémie. La carence pandémique en vitamine D n’est pas connue de la grande majorité des médecins généralistes qui ne pensent que très rarement à en faire le diagnostic. Montrer que les médecins généralistes méconnaissent le problème, et tenter de comprendre à quoi ils pensent devant un tableau clinique pourtant évocateur, bien que non spécifique d’une Notre travail est une étude descriptive s’intéressant à l’état des lieux des connaissances des médecins généralistes quant à l’hypovitaminose D, ainsi qu’à leur démarche diagnostique devant un cas clinique censé évoquer cette pathologie souvent méconnue. Une femme de 30 ans se présente à votre cabinet avec un tableau clinique associant asthénie, douleurs osseuses et musculaires, faiblesse musculaire. Cette fatigue et ces douleurs sont plus intenses depuis 3 mois sans élément déclenchant. Il s’agit d’une femme d’origine jordanienne, bien insérée socialement et participant activement à la vie associative locale, dont le mari a un travail régulier (chauffeur de bus). Elle porte un élégant voile, a 2 enfants, a allaité le dernier âgé de 2 ans pendant 6 mois durant lesquels elle a pris une supplémentation à base de calcium et vitamine D. Elle garde elle- même ses enfants dans un appartement agréable à vivre. Pas d’antécédent médicochirurgical particulier, pas d’anémie connue. Est sous contraceptif L’examen clinique est normal, en particulier pas d’infiltration cutanée, pas de constipation ; l’examen neurologique est strictement normal, les articulations sont libres, il n’y a pas de Les douleurs musculosquelettiques sont diffuses, touchent le dos, les membres et sont responsables de fatigue à la marche, peu sensibles aux antalgiques simples habituels. Quel(s) diagnostic(s) envisagez-vous ? : Quel(s) bilan(s) complémentaire(s) envisagez-vous ? 2 ) imagerie : si oui, la ou lesquelles ? Une prise en charge kinésithérapique vous semble-t-elle indiquée ? Rencontrez-vous ce type de tableau clinique dans votre patientèle ? Si oui, comment le prenez-vous en charge ? L’enquête a été réalisée auprès de 150 médecins généralistes libéraux de l’Ain et de la Loire, répartis de façon égale, tirés au sort (un sur deux) à partir de l’annuaire des pages jaunes Internet. Un courrier type (cf. annexe) a été envoyé en Avril 2008 par voie postale à chacun d’entre eux leur demandant de répondre au cas clinique proposé. 77 réponses (après relance) ont été recueillies par voie postale soit un taux de réponses de Les données recueillies ont été enregistrées sur tableur Excel. RESULTATS

Seuls 4% (3/77) des médecins répondeurs ont d’emblée évoqué le diagnostic d’hypovitaminose D. Ce résultat est flagrant et démontre la méconnaissance générale des médecins à vis-à-vis de la carence en vitamine D. 26% (20/77) ont cependant demandé un dosage de la vitamine D ; ce qui augmente nettement en 2ème intention le nombre de médecins qui auraient diagnostiqué l’hypovitaminose D. Le chiffre passerait de 4% à 26% de médecins ayant diagnostiqué l’hypovitaminose D. L’hypovitaminose D arrive en 7ème position des diagnostics évoqués. La fibromyalgie est de loin le premier diagnostic envisagé par près de 4 médecins sur 5. Tableau 3 : Diagnostics envisagés.
Diagnostics envisagés
Pourcentage
Hypovitaminose D
4
26 % des médecins (y compris les 4% ayant diagnostiqué d’emblée l’hypovitaminose D) ont La NFP a été demandée par 72 des 77 soit 93% des médecins répondeurs. 83% (64/77) des médecins ont demandé le dosage des transaminases, alors que le diagnostic d’hépatite n’était envisagé que par 1% des médecins. Tableau 4 : Bilans biologiques envisagés
Bilans biologiques envisagés
Vitamine D
26% (n=20)
Quant aux examens d’imagerie, une très faible minorité, 4% (n=3), y a songé. Tableau 5 : Imagerie demandée
Imagerie demandée
C- Traitements et prises en charge proposés. La prise en charge thérapeutique est en rapport avec le diagnostic envisagé. Les traitements proposés sont essentiellement symptomatiques ou en rapport avec une pathologie psychosomatique type dépression masquée ou syndrome méditerranéen. Tableau 6 : Traitements proposés.
Traitements proposés
Vitamine D
4% (n=3)
Concernant la prise en charge par kinésithérapie, il y a autant de médecins qui la proposent
que de médecins qui la réfutent.
Tableau 7 : Pris en charge kinésithérapeutique.
Prise en charge kinésithérapeutique


Tableau 8 : Fréquence du tableau clinique dans la patientèle.
Rencontrez vous ce type de tableau
clinique dans votre patientèle ?
Oui

Tableau 9 : Prise en charge.
Si oui, comment le prenez vous en charge ?
« Difficilement, mal, comme je peux, manque 9% (n=4) d’élément…» Centre antidouleur DISCUSSION

A- Limites de l’étude (participation médicale, critique du cas clinique) 77 médecins sur 150 ont répondu, ce qui représente un taux de réponses de 51,3%. Ce taux de réponses moyen peut s’expliquer par la sursollicitation des médecins généralistes : période de vacances scolaires, autres thèses en cours, contraintes administratives croissantes inhérentes à l’exercice libéral, sans oublier l’absence volontaire et indispensable de l’intitulé du sujet de notre travail rendant peut être flou l’intérêt de celui-ci. La grande difficulté lors de la rédaction de ce cas clinique était justement de ne pas orienter les médecins vers telle ou telle pathologie ; par exemple, ne pas placer l’item « vitamine D » en premier examen biologique éventuel à demander nous paraissaît fondamental. Le questionnaire comprenait-il trop d’items ? Orientait-on trop les médecins vers une 26% et non 4% auraient sans doute fait le diagnostic après résultats des examens biologiques La notion de réveils nocturnes par les douleurs n’était pas précisée dans l’énoncé du cas clinique ; un médecin nous en a fait la remarque. Un autre médecin nous a répondu que le syndrome méditerranéen n’était pas plus un diagnostic que la spasmophilie par exemple. Un médecin nous a fait aussi remarquer qu’il manquait dans l’énoncé du cas clinique des éléments concernant l’état psychique de la patiente ( état de mal être, qualité du sommeil…). Des douleurs chroniques rebelles et non traitées, quelque soit leur cause, peuvent avoir un retentissement psychologique. Il est donc aisé d’évoquer un syndrome dépressif devant ce type de tableau clinique, l’hypovitaminose D au long cours, non diagnostiquée ni traitée B- Connaissances des médecins quant à la vitamine D. Il ressort de notre étude qu’une très grande majorité des médecins consultés ignorent cette pathologie, n’envisageant pratiquement jamais l’hypovitaminose D. Seuls 4% évoquent d’emblée ce diagnostic ; ce chiffre parle de lui-même. La vitamine D est en effet peu enseignée lors des études médicales et lors d’enseignements post-universitaires, et est également moins citée dans la presse grand public par rapport aux vitamines « stars » telles la vitamine C, la vitamine A, ou autres magnésium, caféine, ginseng Les recommandations actuelles quant au traitement préventif de l’hypovitaminose D ne concernent que les enfants (pour lesquels elle est obligatoire), les femmes ménopausées et les Aucune recommandation officielle n’existe concernant le traitement curatif d’une hypovitaminose D isolée selon le niveau de carence, c'est-à-dire hors contexte d’ostéomalacie. Pour la population adulte jeune, il n’existe aucune recommandation officielle, ce qui peut expliquer la non détection de cette pathologie dans cette tranche de la population. C- Difficultés du diagnostic d’hypovitaminose D. L’immense majorité des médecins généralistes évoquent trop facilement une origine psychosomatique devant un tableau douloureux chronique avec examen clinique sans point d’appel particulier. Le trio « fibromyalgie-dépression masquée-syndrome méditerranéen » peut correspondre aux pathologies psychosomatiques qui étaient donc évoquées en premier lieu par la grande majorité des médecins répondeurs : les signes cliniques présentés par ce type de patiente sont ils suffisamment pris au sérieux ? L’hypovitaminose D, quelque soit son degré de sévérité, n’est pas un diagnostic facile à faire, car pas toujours symptomatique et peu spécifique. Elle peut rester ainsi pendant plusieurs L’asthénie est un signe clinique très peu spécifique, dont la réalité et l’intensité sont appréciées de façon variable selon les médecins et les patients. Il en est de même pour les douleurs musculosquelettiques et la faiblesse musculaire pour lesquelles il est difficile de faire la part entre subjectivité et objectivité. Dans notre étude, de nombreux examens sont prescrits, tels la NFP dans 93% des cas, la ferritine dans 80% des cas, la TSH dans 91% des cas, la créatinine dans 74% des cas, les transaminases dans 83% des cas…Toutes ces demandes d’examens dont certaines inutiles chez des femmes jeunes participent au retard diagnostic de l’hypovitaminose D, témoignant une réelle méconnaissance de la carence en vitamine D. La ferritine est très souvent basse aussi chez ces femmes jeunes ayant des enfants. Ce retard au diagnostic d’une carence en vitamine D entraîne également de la part des médecins interrogés la prescription trop fréquente et inutile de traitements inappropriés, tels antalgiques (62%), antidépresseurs (48%), antiinflammatoires non stéroïdiens (31%), ou encore complexes vitaminiques (22%). Une prise en charge par kinésithérapie est envisagée Ces demandes d’examens inutiles associées aux prescriptions de traitements inappropriés entraînent un surcoût pour notre système de santé, comme le décrit la thèse du Dr N.Martinand (« Supplémentation de la carence en vitamine D chez la femme jeune : une étude médico-économique en région lyonnaise.2008 ») D- Proposition pour un meilleur dépistage du déficit en vitamine D. Le caractère très répandu de l’hypovitaminose D associé à des conséquences musculosquelettiques largement reconnues, sans oublier les pathologies associées à cette carence vitaminique doivent inciter à mettre en place des mesures préventives. Différentes études [42,43,44,45,46] ont montré qu’une supplémentation massive pouvait permettre dans la plupart des cas une amélioration voire une disparition des symptômes algiques de l’hypovitaminose D ; d’où l’intérêt du dépistage et la nécessité de traiter Imaginer corriger les carences en vitamine D par la seule promotion d’un ensoleillement suffisant semble utopique ; on se heurte à plusieurs obstacles dont l’ensoleillement hivernal insuffisant, et la contradiction avec les recommandations des dermatologues conseillant d’éviter le soleil. Pourtant 10 à 15 minutes d’exposition solaire journalière au niveau des mains et des bras suffiraient pour satisfaire les besoins quotidiens de l’organisme en vitamine Les apports alimentaires enrichis en vitamine D (lait par exemple) pourraient constituer une solution. Une autre solution pourrait consister en la promotion d’aliments riches en vitamine D, tels le saumon, les harengs, les sardines et anchois, mais sur le plan pratique cette solution Accroître la teneur en vitamine D de tous les aliments pouvant être enrichis semblerait être Au total, la meilleure solution semble les apports médicamenteux, la vitamine D bénéficiant d’un excellent rapport coût efficacité. L’intérêt du traitement d’une carence en vitamine D réside non seulement dans sa simplicité de prise, notamment en doses de charges par voie orale, mais aussi dans son très faible coût : selon le dictionnaire Vidal®, une ampoule de Sterogyl A (600 000 UI en dose de charge par voie orale) ne coûte que 1,6 Euro. Le dosage de la vitamine D « 25(OH)D3 » ne représente quant à lui que la somme de 29,7 Euros (cotation B110). Dans l’étude médico-économique du Dr Nicolas Martinand a été évalué le coût de la carence en vitamine D en étudiant la consommation de soins chez 63 patientes, âgées de 18 à 49 ans, carencées, avant et après supplémentation : il en ressort une baisse du coût de 50% entre la période de 6 mois précédant le diagnostic et celle allant jusqu’à 1 an après le diagnostic et le traitement de la carence en vitamine D. Les dépenses engendrées correspondant à la consommation de soins imputables à une carence en vitamine D (consultations de médecine générale, consultations spécialisées, bilans biologiques et radiologiques, actes de kinésithérapie, dépenses médicamenteuses) s’élèvent en effet à 17147 Euros durant le semestre précédant le diagnostic, puis à 8490 Euros durant le 2ème semestre suivant la La méconnaissance de la carence en vitamine D entraîne donc un coût non négligeable pour le Des campagnes d’information locales (départementales) seraient judicieuses. Enseigner l’hypovitaminose D lors des études médicales et lors de séminaires de formation continue post universitaires serait bienvenu. Fournir 1000 UI par jour de vitamine D pour tous les adultes américains coûterait environ 1 milliard de dollars ; les bénéfices attendus dans le traitement du cancer pourrait être de l’ordre de 16 à 25 milliards de dollars….[34] CONCLUSIONS

L’identification d’un déficit en vitamine D comme cause d’une asthénie associée à des
douleurs musculosquelettiques et à une faiblesse musculaire est fondamentale, le risque à long terme étant l’apparition d’une fragilité osseuse, voire d’une ostéomalacie, et d’une L’association du caractère épidémiologique très répandu avec des conséquences musculosquelettiques et d’altération de l’état général incite à mettre en place des mesures de Le but de notre étude a été d’évaluer la conduite à tenir de médecins généralistes devant un tableau clinique évocateur d’hypovitaminose D ; ces derniers étant au cœur de cette problématique et en première ligne pour une action de prévention et d’éventuelle supplémentation en vitamine D, qui contrairement aux autres vitamines, est très peu apportée Il en ressort de façon flagrante que la quasi-totalité des médecins interrogés méconnaissent la carence en vitamine D ainsi que ses conséquences. Ceci peut être dû au fait que les recommandations françaises actuelles de prévention de la carence en vitamine D ne portent que sur l’enfant, l’adolescent et la personne très âgée institutionnalisée. Il serait souhaitable que la prévention s’adresse aussi aux autres classes d’âge soit sous forme médicamenteuse soit sous forme de supplémentation alimentaire. La recherche d’une hypovitaminose D chez une personne ayant des douleurs chroniques, y compris une femme jeune en bonne santé par ailleurs, est nécessaire. Dans notre pratique quotidienne, ce travail nous aura permis d’évoquer et diagnostiquer beaucoup plus fréquemment une hypovitaminose D chez des jeunes femmes, quelque soit leur BIBLIOGRAPHIE

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Je viens solliciter votre aide quant à mon travail de THESE de MEDECINE GENERALE sur
la prise en charge par les médecins généralistes d’une situation clinique régulièrement
rencontrée, associant chez les patientes jeunes, des douleurs musculosquelettiques diffuses
accompagnées d’ une faiblesse musculaire et d’une asthénie.
Pour ce faire, je vous demanderais de bien vouloir répondre aux questions qui suivent le
tableau clinique.
Ce questionnaire est bien entendu anonyme.
Je reste à votre disposition pour tout renseignement complémentaire.
Si le résultat de ce travail vous intéresse, demandez-moi les résultats en m’adressant un
courriel ( plus facile pour conserver l’anonymat des réponses )
Une réponse pour le 30 Avril me permettrait d’avancer mon travail de thèse.

Vous remerciant vivement par avance de l’attention et du temps que vous voudrez bien
consacrer à ma requête, je vous prie d’agréer cher Confrère, Chère Consoeur, mes salutations
distinguées.

QUINAULT Pascal
Les médecins généralistes pensent-ils à la carence en vitamine D chez la femme jeune
douloureuse ?

RESUME :
La carence en vitamine D, très répandue à tous les âges et sous nos latitudes, est une
pathologie qui semble largement méconnue des médecins généralistes qui ne pensent que
trop rarement à en faire le diagnostic, notamment chez la femme jeune. Pour confirmer cette
hypothèse, nous avons réalisé une étude descriptive auprès de 150 médecins de l’Ain et de la
Loire : un cas clinique évocateur d’une carence en vitamine D chez une femme jeune leur a
été adressé. Seuls 4% des médecins répondeurs ont évoqué ce diagnostic. Pourtant
l’identification d’une carence en vitamine D est fondamentale, le risque à long terme étant
l’apparition de fragilité osseuse, d’ostéomalacie et d’ostéoporose. Ce retard au diagnostic
entraîne la prescription trop fréquente de bilans complémentaires et traitements inutiles, à
l’origine d’un coût non négligeable pour notre système de soins. La vitamine D, dont la
principale source est l’exposition solaire, est très peu apportée par l’alimentation
contrairement aux autres vitamines, et bénéficie en tant que traitement médicamenteux d’un
excellent rapport coût-efficacité. Les recommandations actuelles françaises ne portent que
sur l’enfant, l’adolescent et la personne très âgée institutionnalisée. Il serait souhaitable que
la prévention de cette carence en vitamine D s’adresse aussi aux autres classes d’âge et que
son dépistage chez la femme jeune devienne plus habituel en médecine générale.

MOTS CLES :
- Médecine générale
- Femme adulte jeune
- Douleurs
- Carence en vitamine D
- Dépistage
Président : Madame le Professeur M. LAVILLE
Membres : Monsieur le Professeur A. MARTIN


DATE DE LA SOUTENANCE : 21 Octobre 2008

ADRESSE DE L’AUTEUR : 86 rue Montgolfier 69006 LYON

Source: http://www.urmlra.org/upload/editor/These_P_QUINAULT_1265021019936.pdf